肺癌患者的睡眠与睡眠呼吸问题

• 肺癌患者的睡眠与睡眠呼吸问题
  
  

  肺癌是对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一，也是呼吸系统最常见的肿瘤。睡眠被定义为精神和身体的一种自然且有节奏的休息状态，是人类健康与生存所必需。任何睡眠障碍都会影响人体的正常生理活动，导致疾病的发生和加重，程度严重时还会危及患者的生存。肺癌患者的睡眠障碍和睡眠中的呼吸障碍问题普遍存在，其存在与危害还远没有得到临床医师与研究者的关注和重视。

  

  一、肺癌患者的睡眠障碍

  肺癌严重影响患者的睡眠质量：睡眠障碍包括入睡困难、频繁觉醒、睡眠结构异常，深睡期和快眼动睡眠期过短，一天中总睡眠时间过短等。一般情况下，正常人群的睡眠障碍为10%~15%，肺癌患者的睡眠质量差者达52%，睡眠-觉醒障碍发生率为79%[1,2]。一项针对1 635例癌症患者的流行病学研究显示，59%的患者失眠是最常见的单一症状。肺癌和乳腺癌是失眠症发病率最高肿瘤[3]。

  近期研究报道，56%的肺癌患者有睡眠障碍，60%的患者有心理障碍，睡眠障碍患者的生活质量评分显著低于无睡眠障碍患者。还有报道睡眠障碍与心理障碍、疲劳和疼痛评分间的显著相关性[4]。

  患者的生活质量可随着肺癌的病情进展、症状加重和治疗的不良反应出现而不断降低。对晚期肺癌的研究显示78.1%、70.3%、60.9%和60.2%的患者存在症状性呼吸困难、咳嗽、气短、胸闷；62.5%的患者发生睡眠障碍；有严重呼吸系统症状患者对睡眠影响更严重，生活质量也更低；呼吸症状对生活质量的影响与睡眠障碍相关[5]。肺癌患者发生睡眠障碍的原因是多方面的，有患病后的心理障碍如焦虑和抑郁，有疾病本身症状疼痛、疲乏无力、咳嗽、呼吸困难等，包括晚期肺癌患者对死亡的恐惧。治疗也会直接影响肺癌患者的睡眠，如化疗药物的反应，除了精神因素影响外，频繁的呕吐及消化功能障碍也会影响睡眠质量。研究还发现肺癌患者的唾液中褪黑素水平较低、皮质醇水平较高，两者与睡眠质量差均相关[6]。

  肺癌患者的睡眠障碍首先影响生活质量，多项研究证实伴有睡眠障碍的患者生活质量更差。睡眠障碍减少了患者对疾病的应对能力，加重了疼痛和不适，增加了疾病的严重性。难以为继的生活质量会加重患者的原发疾病和破坏患者的心情和减低生存自信心等。研究显示肺癌患者每日过短的睡眠时间会降低生存率[7]。因此，临床医师除了针对性的治疗肺癌之外，需要认真关注患者的睡眠障碍与生活质量问题。对肺癌的治疗应包括必要的心理治疗、情感支持及不同手段改善睡眠与生活质量[8]。能否提高肺癌患者睡眠质量也是肺癌治疗的重要方面及患者预后的重要指标。

  二、阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）促进肺癌发生与进展

  1．OSA与肺癌的相关性：

  2013年国际睡眠医学年报中把OSA与肿瘤相关的报道，称之为当年OSA研究领域的重大发现。2012年流行病学研究首先证实OSA患者的癌症发病率和癌症病死率均较高，在美国威斯康辛社区对1 522名受试者进行了长达22年的跟踪随访，结果发现轻、中和重度的OSA患者的癌症病死率分别是未患癌症对照组的1.1、2.0和4.8倍。其中重度OSA患者的癌症病死率达到7.27%[9]。2014年的一项多中心队列研究也显示老年男性OSA患者的肿瘤发病率随夜间血氧饱和度<90%的时间比例升高而增加[10]。2016年的一项随访20年的前瞻性队列研究中也证实中重度OSA患者肿瘤患病率、病死率均显著增加[11]。这些调查证实OSA人群的肿瘤发病率和病死率都高于正常人群，其中肺癌的病死率最高，且与OSA的低氧程度及持续时间密切相关。

  OSA与肺癌相关的流行病学研究并不多见。2018年最新的研究报道了新诊断肺癌患者合并睡眠呼吸障碍（SDB）者高达49%[12]。然而，这些患者在诊断肺癌之前，并没有明确的SDB诊断，说明肺癌患者的SDB问题可能常被忽视。在基因表达和网络水平信息中，发现缺氧条件下肺癌细胞中与低氧诱导因子（HIF）-1和代谢途径相关分子发生显著改变，对缺氧条件下的肺癌细胞起到重要作用[13]。临床上还忽视了一个问题的存在，那就是OSA患者人群中还存在相当比例的慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）并存的患者。这些患者的慢阻肺与吸烟密切相关，特别是在我国更是如此。这个人群受到OSA、吸烟与慢阻肺的多重危害对肺癌的发生率及预后的影响是非常严重的[14]，只是还未被关注。

  OSA与肺癌的相关性得到了动物研究的证实，即OSA模式间歇性缺氧与肿瘤的生长和进展有关。动物实验的研究发现在黑色素瘤诱导的肺转移小鼠模型中，OSA模式不但可以促进黑色素瘤的生长，还可以诱导肿瘤相关的巨噬细胞改变，增加侵袭力，促进其肺转移过程[15,16]。虽然OSA发病可能与肺癌的发展紧密相关，但目前由于对OSA促进肺癌发生发展的机制研究还很少，病理机制尚不完全明确。因此，研究OSA促进肿瘤发生发展的内在分子机制，对于预防肿瘤的发生和对已发生的肿瘤进行科学合理有效的治疗具有重要的理论和临床应用价值。

  2．OSA致癌的病理机制：

  OSA诱发和加重癌症的因素主要与间歇低氧有关，包括氧化应激、全身炎症反应、睡眠片段化、交感神经张力增高和免疫功能受抑制等。

  氧化应激与炎症反应：间歇低氧所产生的低氧和再氧合可引起氧自由基，即反应性氧族（ROS）生成增多，从而激活氧化应激反应，使得体内某些氧化和抗氧化物质的产生失衡，进一步导致细胞的功能和结构的急性和慢性退变、DNA损伤和基因组不稳定，从而促进细胞增殖加强和恶变转化[17]。此外氧化应激造成的核因子-κB（NF-κB）活化，后者的活化可使癌症发生率增高[18]。OSA患者存在全身和局部的炎症反应。氧化和抗氧化物质的产生失衡以及ROS的生成增多可进一步导致炎症因子如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素（IL）-6、IL-8等增高，这些炎症因子可进一步活化NF-κB，促进癌症发生和发展[19]。

  睡眠结构紊乱：睡眠片段化作为一种变相的睡眠剥夺现象，可以成为促癌生长的原因。目前的研究已经确认各种癌症的恶性程度与失眠和睡眠缺乏相关[20]。虽然由于制作相关动物模型比较困难迄今关于睡眠对癌症的影响仍知之甚少，但有些研究显示睡眠缺乏对癌症生长和癌症患者病死率有促进作用。虽然详细机制尚未阐明，但已有证据表明睡眠片段化可促使巨噬细胞向动脉迁移并发生代谢改变，可能成为恶性程度增高的机制基础。睡眠片段化促进肿瘤发生和发展可能还与睡眠紊乱造成的与肿瘤发生密切相关的生物钟紊乱有关[21]。

  免疫功能改变：近期研究发现肿瘤的恶变与间歇低氧的关系部分受到免疫系统，如肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的调控。TAM增多可使肿瘤的预后变差。TAM通过调节一系列的生长因子、细胞因子和蛋白酶调控肿瘤的生长和向外浸润。其他研究也发现模仿OSA的间歇低氧模型可促进肺癌TAM向促肿瘤M2表型的转变，间歇低氧暴露小鼠的TAM可增加肺上皮肿瘤细胞的增殖和侵袭性[18]。此外，间歇低氧可能通过激活HIF-1α，HIF-1α可转化激活血管内皮生长因子（VEGF）的编码基因，上调VEGF的基因表达从而刺激血管生成[22]，同时上调肿瘤生长因子-β的表达，改变肿瘤微环境，导致肿瘤微环境中产生免疫逃逸，降低机体抗肿瘤的组织免疫力，从而促进肿瘤组织的生长[22]。

  三、OSA相关肿瘤的防治探讨

  既然OSA可能为癌症的危险因素，那么治疗OSA则可减少癌症的危险性并提高治疗效果。近期的研究已有报道对重度OSA患者经过使用持续气道正压通气（CPAP）治疗1个月后发现患者的多种肿瘤相关基因的表达出现了普遍的下调现象[23]。也有报道显示对OSA患者进行CPAP治疗12个月之后，患者的抑制性非杀伤T细胞表达频度增高[24]。这些均提示对OSA患者进行有效治疗可有助于预防癌症。Lee等[25]报道，由于VEGF对OSA相关肿瘤的产生具有潜在的重要作用，当在间歇低氧的动物实验中抑制了VEGF通道时，植入肿瘤的播散和转移被完全阻止。近年国内天津医科大学天津总医院开展该领域研究中还发现采用抗氧化剂Tempol可以显著改善间歇低氧的动物实验中黑色素瘤向肺部的转移和生长[16]。这些均可能成为一种降低OSA对肿瘤发生和发展影响的干预方法。近年来越来越多的证据显示OSA可能是癌症发生和发展的重要危险因素。一些相关机制的研究也取得了新的发现和进展。然而，还需进行进一步分子水平的研究来详尽理解相关机制。此外，还需要开展大样本、设计完好的CPAP治疗OSA的临床试验来反证OSA是否为癌症的发生和发展的重要危险因素。