国内抗菌药物研发的机遇与挑战

• （一）基本信息

  1.概况

  2.药学信息

  （二）专利信息

  1.基于OrangeBook的专利信息

  2.其他专利

  （1）Dalbavancin的化合物专利

  OrangeBook中未收录Dalbavancin的化合物专利。

  FDA批准的Dalbavancin药品标签指出，药用的dalbavancin是由5种结构相近的同系物所组成的混合物，结构母核及各取代基的含义如下所示。

  FDA专家委员会对Dalbavancin进行评审时的资料（UCM390793）指出，dalbavancin是A-40,926的半合成衍生物。

  根据ThomsonReuters报告的信息，dalbavancin的化合物专利为US5750509，该专利保护了A-40,926，其化合物权利要求覆盖了Dalbavancin的五种同系物。该专利的优先权日期为1991年7月29日，未进入中国。

  （2）Delafloxacin的核心专利

  Delafloxacin以甲葡胺盐的形式供药用。

  中国专利CN96198104.0保护了包括delafloxacin在内的喹诺酮类化合物，该专利已于2016年失效。

  CN99123311.5作为CN96198104.0的分案，仅保护了delafloxacin及其相关化合物。

  PCT专利WO2006042034披露了Delafloxacin的甲葡胺盐及其晶型，但该专利未进入中国。

  由于时间与篇幅的问题，笔者未进一步检索delafloxacin的组合物专利。本品系由WakunagaPharmaceuticalCo.,Ltd原研（化合物专利申请人），后于1999年被转让给了Abbott公司（晶型专利申请人），2006年转让给了Rib-X公司（现在Melinta），读者可根据上述公司结合相关分类号与/或关键词进行进一步检索。

  （三）国内注册申报情况

  1.盐酸达巴万星原料药与注射用粉针

  虽然盐酸达巴万星在美国上市较早，国内申报的数量却远少于特地唑胺。截止2017年6月19日，共检出与之相关的受理号7个，均为CXHL申报（即国产化药新药报临床），涉及杭州中美华东制药有限公司、正大天晴药业集团股份有限公司（与连云港润众制药有限公司联合申报）以及四川制药制剂公司，其中仅有杭州中美华东制药有限公司所申报的原料药与注射用粉针均获准临床。

  2.磷酸特地唑胺原料药、注射用粉针与片剂

  截止2017年6月19日，磷酸特地唑胺原料药与制剂的国内申报情况如下表所示。

  此外，进口方已经启动了进口化药新药的生产申报（JXHS），说明已经完成了临床试验。

  3.奥利万星原料药与注射用粉针

  目前仅有注射用奥利万星的进口注册申报（JXHL）记录，且于2017年7月获准临床。

  4.Ceftolozane Sulfate/他唑巴坦与Avibactam/头孢他啶

  此两种药物均暂无国产与进口注册申报记录。

  二、国内抗菌药市场情况

  2016年样本医院内用药金额排名前10的抗菌药及其用药金额如下表所示。

  从上表可以看出，除了头孢呋辛与头孢替胺用药金额较2015年有所下降，左氧氟沙星及拉氧头孢与2015年持平以外，其他各种抗菌药的用药金额较2015年均有不同程度的增长，其中，排名前4年美罗培南、莫西沙星、哌拉西林/他唑巴坦复方以及头孢哌酮/舒巴坦复方更是实现了两位数的增长。

  三、国内抗菌药研发的挑战与机遇

  （一）挑战

  1.抗菌药临床应用管理日趋严格（吴秀云.“限抗令”升级，逼退抗生素？[N].医药经济报,2016-04-22(007).）

  最严“限抗令”及相关制度的实施让抗生素行业大伤元气。经过几年的休养生息，抗生素类市场规模在低位平稳徘徊。2015年国家出台了一系列关于抗生素合理使用的相关政策：

  1月底，卫计委颁布“行动计划”提出“加强合理用药，运用处方负面清单管理、处方点评等形式控制抗菌药物不合理应用。至2017年底前综合医院住院患者抗菌药物使用率不超过60%，抗菌药物使用强度控制在每百人40DDDs/天以下，其他类别医院需达到抗菌药物临床应用专项整治指标”。8月底发布《抗菌药物临床应用指导原则（2015版）》，2004年版本同时废除。

  2.重复申报现象严重，创新程度低

  根据智数据，前文“2016年样本医院用药金额排名前10的抗菌药”已有国产厂家数量如下表所示。

  （二）机遇-14部委联手支持抗菌药的研发（李瑶.14部委联手支持抗菌药相关研发[N].医药经济报,2016-08-29(001).）