科学家发现癌细胞会伪装成健康“赢家”

• 科学家发现癌细胞会伪装成健康“赢家”

  
  

  小时候经常听父母说，“你不好好学习多掌握一门技能，怎么在社会激烈的竞争中活下来”。哎我现在不是活得也挺好，虽然房车不自由，但好歹小龙虾自由啊。有吃有喝，这日子就过得下去了。

  然而细胞们竞争压力比我们大得多。万万没想到，身体内每个细胞都时刻盯着自己邻居的健康状况，万一有哪个细胞表现得稍稍落后，马上就会被大部队主动淘汰掉！

  今日《自然》杂志发表了一项来自西班牙科学家团队的成果，研究者们发现了人体细胞中一种全新的细胞竞争机制，“健康指纹”[1]。而癌细胞可以利用这种机制，伪装成超级健康的细胞，把周围正常细胞残酷淘汰掉。

  哇，替细胞们感觉鸭梨山大啊~

  

  零和博弈游戏……

  这个“健康指纹（fitness fingerprints）”其实指的是一种特别的细胞表面蛋白，名字也很好玩，叫做花蛋白（Flower，FWE）。研究者们第一次发现它的神奇作用，是在果蝇身上[2]。

  这个蛋白很有趣，虽然它是由单个基因表达的，但是在转录过程中，会有两种不同的RNA剪接方式，最终生成两种不同的蛋白亚型，FWE-win和FWE-lose。

  看名字，赢家组和输家组，身份一目了然。表达FWE-win表示细胞年轻、健康，而表达FWE-lose就说明细胞老化、受损。看这两种蛋白的相对数量，就能判定细胞的强弱。

  实际上，组织中的细胞们时刻都在观察邻居的健康状况。如果某个细胞表现得更loser，那么其他的winner就会把它消除掉，以保证整个组织的健康和完整。要注意的是，这个机制得紧挨着的细胞之间才有作用。

  Loser没有生存下去的价值……说着说着我眼泪都要掉下来了……

  

   

  这个优胜劣汰的机制虽然听上去残酷了点儿，但是对组织的正常发育、损伤后组织再生和防止早衰还是非常重要的，可以说是一个保护我们健康的正向机制。

  除非它被肿瘤劫持了。

  也不知道癌细胞在哪里学的，它们也能表达FWE-win，而且比正常的健康细胞邻居数量更多。这样一来，在只认健康指纹的细胞们眼中，癌细胞就变成了一个身高体壮肌肉多的超级健康偶像，反而衬得原本健康的细胞像个loser。

  结果可想而知。

  通过高超的伪装技巧，癌细胞诱骗正常组织杀掉了它健康的邻居，给自己的生长腾出了空间，实在是非常的狡猾。

  这项发现在2010年的时候发表在了《发育细胞》上，当时研究者们想，虽然FWE这个基因是广泛保守的，但是人类中未必也有同样的机制。

  “健康指纹可以非常有用，但考虑到它会让肿瘤更有侵袭性，健康指纹也会带来显著的癌症风险。对于果蝇这样的短命物种来说，这样的权衡尚且接受，但对人类这样的长寿物种来说，风险就太大了。”通讯作者如是说。

  然而谁能料到，健康指纹竟然在人类中也存在！

  研究者找到了人体内的同源FWE基因，一般来说会叫它C90RFT或CACFD1，不过咱们把它记成hFWE就行了。

  这个hFWE同样会通过RNA剪接产生不同的产物，与果蝇不一样的是，人体内共存在四种FWE蛋白，就按数字排序命名吧。其中hFWE1、hFWE3是FWE-lose，hFWE2、hFWE4是FWE-win。

  看这张动图，红色的是表达hFWE-2的细胞，绿色的是表达hFWE-1的细胞。它俩放在一起培养，最开始还是一片绿，很快loser就被干掉，变得红色更多了。

  

  惨！

  那么人类肿瘤能利用hFWE么？

  研究者找来了四种人类组织样本，恶性肿瘤、良性肿瘤、肿瘤附近组织和正常组织。前两种选择的是人类乳腺癌和结直肠癌，后两类也是取的对应患者的组织。

  接下来就是分析这四种组织中FWE-win和FWE-lose的含量了。结果很能说明问题，咱们总结成几条来说。

  第一，正常组织中FWE整体表达就不多，FWE-lose比FWE-win要少。

  第二，无论良性肿瘤还是恶性肿瘤，FWE-win表达显著增加，而且恶性肿瘤比良性肿瘤多。

  第三，最可怕的是，肿瘤附近组织似乎被肿瘤影响了，它们明显表达了更高水平的FWE-lose，细胞死亡组织丢失的程度也更高，恶性肿瘤周边尤甚。

  

  表达FWE-win的肿瘤会诱导周边组织表达FWE-lose

  这个变化大到什么程度：只看细胞间FWE-win和FWE-lose的水平，判断是不是恶性肿瘤能有86.3%的准确率。

  得，甭猜啦，人类肿瘤也会伪装精神领袖。肿瘤自己高表达FWE-win，同时还诱使附近细胞表达FWE-lose，两相结合共同促进恶性肿瘤生长。

  我能说啥，我只能给自己点首loser。

  好在，搞清楚了其中奥妙，癌细胞的小心思我们也可以利用一下。既然癌细胞的扩张要依赖健康指纹，那从中作梗说不准就能一定程度上遏制肿瘤了。

  简而言之，让癌细胞和基质细胞分别处于win/lose状态，给小鼠接种！

  果然，如果基质能够胜过癌细胞，那么小鼠可能就不会长出肿瘤了。不过直接用发卡RNA去拮抗FWE，只能说减少了肿瘤的体积、抑制了肿瘤发展，还达不到消除癌细胞的目的。

  

  竞争结果一目了然

  为了让治疗效果更好，研究者尝试结合化疗。这个就非常成功了，看图！

  

  hFWE shRNA+化疗能够大幅度杀灭肿瘤

  但是吧，这个健康指纹机制基本还是个黑匣子机制。Loser细胞是怎么死的呢？FWE什么时候表达成win什么时候表达成lose是谁控制的呢？一个RNA为啥会有不同的剪接方式？促癌突变和FWE有没有关系？

  只能说生命真复杂，细胞压力真大。

  而我现在要去努力工作了，我可不想被淘汰啊！

  编辑神叨叨

  想到细胞间时刻在互相监视，我就有种old brother is watching you的感觉……