媒体：发现细菌抗生素耐药的原因

• 媒体：发现细菌抗生素耐药的原因
  
  
  
  
  科学家首次发现细菌在抗生素治疗过程中耐药的原因，竟然是细胞膜上一个不起眼的“狗洞”。
   
  2016年9月份，哈佛大学和以色列理工学院的科学家发表的一项研究成果[1]，在社会上引起轩然大波。
   
  他们发现，在实验室条件下，大肠杆菌对达到最低致死浓度1000倍的抗生素产生耐药性，仅仅需要10天时间。
   
  当研究人员换一种抗生素后，也观察到类似的现象。而他们给研究过程录制的视频，更是触目惊心。
   
   
   
  ▲ 黑底的培养基从两边到中间分成5个浓度梯度（0-1000倍），培养基上面是白色的细菌从两边往中间（抗生素浓度由低到高）飞速往中间生长[1]
   
  吃不吃惊？意不意外？害不害怕？
   
  在我们吃惊、意外、害怕的时候，科学家却非常好奇：细菌究竟是如何在有抗生素存在的情况下产生耐药性的？
   
  近日，来自法国国家健康与医学研究院（INSERM）的科学家，终于揭开了这个几乎自抗生素诞生之日起，就挥之不去的耐药性问题[2]。
   
  借助于自主开发的实验系统，他们不仅亲眼目睹了耐药性在细菌之间传递的全过程，还发现了在抗生素存在的条件下，细菌耐药的绝技，“凡是杀不死你的,都会让你变得更强大”。
   
   
   
  ▲ 先给大家看图[2]
   
  绿色的是耐药菌，红色的是不耐药菌。
   
  红色菌里面的小亮点，是耐药菌传递的质粒的表现
   
  注意看，很多红色的菌变成绿色耐药的了
   
  亚历山大·弗莱明在1928年发现了青霉素，开启了抗生素拯救人类的历史。
   
  然而，在这个抗生素使用了几年之后，一些金黄色葡萄球菌为了生存，被迫进化出了专门降解抗生素的β-内酰胺酶。没过多久，约50%的金黄色葡萄球菌感染用青霉素已经无效了[3]。
   
  如上文所述，在理想的条件下，细菌只需10天，就能获得1000倍，甚至10万倍于最低致死剂量的耐药性。
   
  而人类发现一种新的抗生素，少则需要一两年，多则需要一二十年[4]。更要命的是，从1990年以来，人类几乎没有发现新的抗生素种类了[5]。世界卫生组织2017年9月份宣布，“确认世界的抗生素频临枯竭”[6]。
   
  耐药细菌留给科学家的时间不多了。
   
  熟悉细菌的人都知道，细菌有个独特的小圆环状DNA，它叫质粒，它可以在细菌之间自由转移（我们可以把质粒看做优盘，它可以即插即用）。细菌为了让耐药性便于在细菌之间传递，就把耐药相关基因存在了质粒上。
   
  质粒这个巧妙的设计，让很多细菌不再惧怕抗生素。不过科学家也从这种耐药性传递方式中发现了破绽。
   
  质粒虽然能在细菌之间传递耐药基因，但是基因生产出对抗抗生素的蛋白质，还需要一个很长过程。如果想办法阻断细菌蛋白质的合成，耐药性的传递就无从谈起了哇。
   
  四环素就是这样一种抗生素。
   
  （四环素在人类历史上的作用恐怕不用奇点糕再介绍了）
   
  理论上讲，四环素能杀掉所有对四环素没有耐药性的细菌，即使不耐药的细菌临时从耐药菌那里获取了有耐药基因的质粒。因为，不耐药细菌体内合成蛋白质的系统已经瘫痪，携带耐药基因的质粒来了，也无力回天。这种情况下，耐药菌只能眼睁睁看着不耐药的同类，被四环素杀死。
   
  不过，慢慢地科学家却发现，实际情况并不是这样。现实是：即使四环素一直存在，没有耐药基因的细菌，一旦得到耐药质粒之后，就产生了耐药性。
   
  这简直是对四环素作用机制的侮辱啊。
   
  INSERM的Christian Lesterlin教授实在是看不下去了：不带这么欺负四环素的。
   
  Lesterlin就想看看，不耐药的细菌里到底发生了什么，为什么能从四环素的正义之剑下逃脱。
   
  为了能看到全过程，他们首先开发了一个荧光显微成像系统，以便在单细胞水平跟踪携带耐药基因质粒的转移。
   
  然后选择大肠杆菌为实验对象，因为之前的研究已经发现，大肠杆菌利用质粒上的耐药基因，合成了一个四环素分子泵TetA[7]，这个泵专门负责把进入细菌体内的四环素抽到体外，这样细菌的生长就不受四环素的影响了。