帕金森病与肠道微生物组，孰因孰果？

• 帕金森病与肠道微生物组，孰因孰果？
  
  
  近年来，微生物组与帕金森病的相关性被不断揭示。近期的研究更是表明，粪菌移植或某些特定的微生物或可以改善帕金森病。那么这两者究竟是什么关系？谁是因，谁是果？我们可以开发出针对帕金森病的微生物组疗法吗？
  
  今天，我们特别报道Haydeh Payami团队的研究故事。Payami团队专注于研究人类基因组、肠道微生物组和环境因素在帕金森病的病因、进展和治疗中的相互作用。希望本文能够为诸位读者带来一些启发与帮助。
  
  Haydeh Payami现在是阿拉巴马大学伯明翰分校的遗传学家。19岁时，她带着两个行李箱和对遗传学的痴迷离开了伊朗，来到了美国。在随后的几年里，她攻读了遗传学博士学位，并开启了自己的研究之路。如今，Payami将她对遗传学的热爱与微生物世界相结合，带领着一支积极进取的研究团队，努力寻找着预防和治疗帕金森病的方法。
  
  加州理工学院肠道微生物组研究员Sarkis Mazmanian说：“Haydeh无疑是这个领域的先驱。”他认为，Payami的工作极大地增强了人们的信心，让人们相信肠道微生物组的变化并不是帕金森病带来的结果，实际上，微生物组的变化可能会导致帕金森病。
  
  不过，Payami对帕金森病的兴趣并非始于人类肠道中的微生物，而是从基因相关研究开始的。
  
  
  
  Haydeh Payami团队的研究方向是人类基因组、肠道微生物组和环境因素在帕金森病的病因、进展和治疗中的相互作用。图片来源：阿拉巴马大学伯明翰分校。
  
  ① 帕金森病与遗传
  20世纪90年代初，Payami在俄勒冈健康与科学大学领导着一个团队，研究阿尔茨海默症的遗传基础。一天，一名本科生向她提出了研究帕金森病遗传因素的想法。
  
  “我说：‘好吧，没问题。但要么选择帕金森病，要么选择遗传因素，因为（当时的我认为）帕金森病与遗传因素无关，”Payami回忆道，“当时是1992年。所有人都坚信帕金森病纯粹是环境因素造成的。”
  
  当时，唯一公认的、支持帕金森病与遗传有关的病例来自于一个意大利家族，该家族的不同世代中都有罹患帕金森病的患者[1]。由于这位学生对研究帕金森病的遗传因素非常坚定，而且除了这一公认病例之外，人们对遗传因素在帕金森病中的作用缺乏了解，因此Payami和她的同事们进行了一项家族研究，以调查帕金森病是否存在家族聚集现象。
  
  该研究团队调查了帕金森病患者的家族史，包括个人疾病和健康状况记录以及患者父母和兄弟姐妹的情况。然后他们将帕金森病患者的配偶或朋友的健康状况作为对照，以确定帕金森病患者的特征性症状，包括震颤、僵硬和疾病诊断。
  
  结果表明，患者的一级亲属患帕金森病的风险有所增加，这表现为父母或兄弟姐妹中有症状或诊断为脑部疾病的患者更多[2]。Payami说：“我们在1994年发表了这篇论文，并做好了全世界都来指责我们的准备。”
  
  她回忆说，当时的反应不一。一些科学家抵制这种观点——基因在病因不明的帕金森病病例中发挥了作用，而另一些科学家则更加开放，接受了这一新发现。
  
  自20世纪90年代中期以来，Payami和其他人已经将90个风险基因位点与帕金森病联系在了一起[3]，但这些基因仍然无法解释帕金森病的发病。因此，Payami将注意力转向研究环境因素及其与基因的相互作用如何影响帕金森病。
  
  例如，在一项研究中，她的团队进行了一项全基因组关联研究（GWAS），以研究基因如何影响咖啡对帕金森病的保护作用。他们发现，大量饮用咖啡的人携带GRIN2A基因（该基因编码一种参与大脑中兴奋传递的谷氨酸受体）的变体，患帕金森病的风险较低[4]。
  
  尽管她的研究结果补充了环境影响帕金森病的证据，但基因与环境的相互作用仍然不能完全解释帕金森病的发病。“如果不是基因和环境，还有什么（在帕金森病的发病中起到了作用）呢？”Payami百思不得其解。随后，21世纪10年代微生物组研究的蓬勃发展为她提供了一条新线索。
  
  
  
  ② 帕金森病与肠道微生物组
  微生物组的相关研究可以追溯到17世纪，当时安东尼‧范‧列文虎克利用他的手工显微镜在人们的口腔和粪便中发现了微生物。在过去的20年里，随着科学家们开发出一系列新型组学方法和生物信息学工具以了解这些微生物对人体（包括大脑）的影响，人体微生物组研究领域快速发展。
  
  21世纪10年代中期，Mazmanian的团队通过帕金森病小鼠模型，发现了肠道微生物组与帕金森病标志之间的联系[5]。然而，在人体研究中，这种联系并不那么明确，而且不同研究之间的不一致性使得这种联系更加难以确定。
  
  Labcorp Oncology公司的医学生物信息学家Zachary Wallen曾是Payami的学生，他说：“这个研究领域就像是美国的狂野西部。没有任何标准化可言，没有任何指导方针可循。所以，我们只能自己铺路，想办法以最稳健的方式将微生物组与帕金森病联系起来。”
  
  Payami的团队接着探究了帕金森病患者的肠道微生物组是否出现了失衡。他们收集了帕金森病患者和神经系统健康者的粪便样本，提取了DNA，并进行了16S rRNA测序，以确定微生物的组成。研究团队的初步结果提供了帕金森病患者肠道微生物失衡的证据，发现了一些细菌类群的大量存在和另一些细菌类群的减少[6]。
  
  接下来，研究团队根据GWAS的标准进行了全微生物组关联研究的建模，并使用了更先进的生物信息学工具，更详细地描述了帕金森病肠道菌群失调的特征。他们在帕金森病患者的微生物组中发现了过多的机会性病原体，即通常无害但可导致免疫力低下者感染的细菌[7]。虽然这是首次在帕金森病患者的样本中发现了一组潜在的致病微生物，但病原体可诱发疾病的观点并非是全新的。
  
  2003年，解剖学家Heiko Braak和他的同事提出，非家族性的帕金森病可能是由一种未知病原体在肠道中引发的[8]。这种病原体通过鼻腔进入人体并到达肠道后，会引发α-突触核蛋白的异常聚集，而这正是帕金森病的标志。这些聚集体随后通过迷走神经和嗅束从外周扩散到大脑，导致脑细胞功能逐渐失调和丧失。
  
  Wallen表示，识别这些机会性病原体是Payami在该领域的主要贡献之一。目前还不能确定其中是否有Braak所说的这种诱发疾病的病原体，但揭示它们的身份将使研究人员能够测试它们在帕金森病中的具体参与情况。
  
  最近，Payami的研究团队采用了宏基因组学方法，而不是16S rRNA测序，对帕金森病肠道微生物组进行了更深入的研究[9]。在这项包含490名帕金森病患者和234名神经系统健康对照者的大规模研究中，他们证实了之前关于机会性病原体过多的发现，并发现了可能导致帕金森病病理变化的微生物基因和途径，如神经活性分子的产生和代谢失调以及抗炎分子水平降低。
  
  Wallen在Payami的指导下度过了他的研究生和博士后生涯，他对Payami想要产出最佳科研成果的决心和她的合作精神记忆深刻。“她有一间办公室，但她几乎从来没用过。我们就坐在实验室中间聊天，因为她想不停地交谈和沟通。”他回忆道。
  
  Mazmanian认为，像Payami团队进行的人类研究可以为潜在的干预措施提供线索。例如，她的团队发现的机会性病原体可以作为靶标，并有可能把它们从帕金森病患者体内清除出去。此外，为患者补充他们所缺乏的有益抗炎细菌，也可能是一种可行的策略，他说。
  
  尽管Payami的主要研究目标仍然是找到治疗帕金森病的方法，但她希望通过研究微生物组，来帮助科学家们找出治疗帕金森病的策略。
  
  “有很多人正在遭受这种疾病的折磨。该疾病的研究已经不算是处于早期阶段了，但相关的临床试验依然不太多，”Payami说，“帕金森病患者的微生物组生病了。通过改善他们的微生物组，我们也许不能改变他们的帕金森病，但我们或许能给他们带来一些缓解，甚至减缓疾病的进展。”