黎功专访：更好的肝癌药物已经来临

• 可以用“两个80%”来概括：

  第一，80%的患者跟乙肝有关。由于特殊的历史原因，我国乙肝病毒感染者众多，估计超过9000万。医学界公认的事实是，乙肝感染跟肝癌发生有很强的相关性，那到底有多强呢？据我们临床统计，我国新确诊的肝癌患者，大约80%都有乙肝病毒感染，乙肝是我国肝癌的主要危险因素。

  第二，80%患者确诊就是中晚期。肝癌最致命的特点就是它在早期极难被发现及确诊！简单来说，肝脏对痛感不敏感，正常情况下，人们很难意识到自己的肝脏有问题，此外，肝脏的再生能力很强，即使大范围的肿瘤生长，也可能不会明显影响肝脏的代谢功能，因此没有明显的症状，病人也难以及时发现自身病变。目前，在初次确诊的肝癌患者中，仅有20%的患者可以接受手术等根治性治疗，超过80%的患者一经发现就已经属于中晚期，失去了彻底治愈的机会。

  对于一个刚刚确诊的肝癌患者，如何确定是早期还是晚期？一般的评判标准是什么？

  肝癌的分期对于预后的评估、合理治疗方案的选择至关重要。国际上有多种的分期方法，如BCLC、TNM、JSH、APASL等分期，依据中国的具体国情及实践积累，结合患者身体情况、肝功能、肝外转移情况、有无血管侵犯、肿瘤数目与大小等因素分期，分为，Ia期、Ib期、Ⅱa期、Ⅱb期、Ⅲa期、Ⅲb期、Ⅳ期。简单来讲，我们可以根据下面的标准判断肝癌患者是否属于中晚期：门静脉有癌栓，或者下腔静脉有癌栓；出现其他脏器转移例如肺转移，骨转移；肿瘤明显侵犯大血管；患者身体出现明显的消瘦症状，伴随黄疸、腹水或者恶液质等。

  我国大部分肝癌患者确诊的时候就是晚期了，也就是不能通过手术彻底治愈，那么，对于这些晚期患者，一般的治疗策略是什么？

  对于晚期肝癌患者，我们一般强调通过放疗、靶向或者免疫药物进行综合治疗。

  在过去，大多医生并不会推荐放疗，这可能是由于一些“历史原因”造成的。二三十年前，放疗设备不够精准，除了杀死肿瘤，还可能影响正常肝脏组织，导致有些患者的肿瘤控制住了，但是肝脏却被照坏了。所以，大家觉得放疗不适合治疗肝脏肿瘤。但是，随着技术的进步，现在我们可以做到只照射肿瘤组织而不损伤正常肝组织，使得放疗成为肝癌治疗的重要手段，比如我们常常听到的射波刀、陀螺刀等各种刀，以及三维适形放疗、立体定位放疗，都是比较好的治疗手段。

  不过，我需要强调的是：放疗属于局部治疗，只用放疗远远不够，需要配合全身治疗，如靶向或免疫治疗，才能实现更好的控制。最近几年，肝癌的靶向和免疫治疗都有了很大突破，多个抗癌新药获批上市，尤其是免疫治疗的异军突起，我觉得未来肝癌的治疗可能是以PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂为中心，联合放疗、靶向或者消融等方法进行综合治疗。

  对于肝癌的靶向和免疫治疗，我们常用的药物是什么？

  靶向药包括一线治疗药物索拉非尼和仑伐替尼，二线药物瑞戈非尼和卡博替尼；免疫治疗药物重点关注PD-1抗体Opdivo和Keytruda，以及PD-L1抗体Tecentriq。

  靶向药物方面。索拉非尼是第一个获批上市的肝癌靶向药，也叫多吉美，2007年就上市了。不过，它的有效率不高，手足综合征的副作用也很大，不能让大家满意。然后，大家就开始寻找新的药物，仑伐替尼就被发现了，它最早叫E7080或者乐伐替尼，是日本卫材公司研制的药物，用作一线治疗，有效率很高，尤其是降低甲胎蛋白方面。国内已经有不少患者尝试过，总的感觉是仑伐替尼的有效率要比索拉非尼高，这也在三期临床试验中被证实了，而且日本已经在2018年3月份批准了仑伐替尼一线用于晚期肝癌患者。在仑伐替尼使用方面，我算是在国内较早接触的医生，积累了一些临床经验，也发现仑伐替尼跟另外一个免疫调节药物-雷利度胺，甚至放疗一起使用，效果会更好。另外，这两年，美国FDA还批准了两个肝癌二线治疗药物-瑞戈非尼和卡博替尼，用于多吉美耐药的患者。

  免疫治疗方面。这几年免疫治疗真的很火，也给肝癌患者带来了希望。比如，PD-1抗体Opdivo已经在2017年9月被美国FDA批准用于多吉美耐药后进展或者不耐受的肝癌患者，有效率接近20%，更重要的是，Opdivo显著延长了患者的生存期，这个意义非常重大；另外，PD-1抗体Keytruda也在今年6月公布了二期临床数据（KEYNOTE-224），有效率17%，并且获得了FDA的优先审批资格，应该快获批上市了。还有，最近PD-L1抗体Tecentriq联合贝伐单抗的临床数据很值得关注，被FDA授予突破性药物地位，不过，这个临床试验人数太少，还需要更大规模临床试验验证。