多肽GLP-1和小分子GLP-1药物之争

• 多肽GLP-1和小分子GLP-1药物之争
  
  
  在司美格鲁肽制剂爆火后，制药企业纷纷布局GLP-1类药物。其中，减重适应症、多靶点和口服剂型是主攻方向。但截至目前，在全球范围内，诺和诺德的司美格鲁肽片还是唯一一款获批的口服GLP-1药物。
   
  口服类GLP-1药物的研发难点主要包括：多肽分子容易受到胃肠道环境影响、渗透性低等因素影响，降低口服的生物利用度。诺和诺德方面介绍，多肽类药物通过胃肠吸收、实现口服一直是药物研发历程上的难题。诺和忻借助“SNAC吸收促进剂”技术，实现了GLP-1RA类药物经口服途径给药的跨越。SNAC的促吸收作用可将口服给药途径的司美格鲁肽分子生物利用度提高约100倍。
   
  而在口服司美格鲁肽制剂的研发上，还有多家药企纷纷折戟，放弃对口服剂型的研发。如去年6月，辉瑞终止旗下口服GLP-1候选药物Lotiglipon的开发，这一决定主要是基于安全性考量。
   
  去年12月，辉瑞宣布旗下每日服用两次的实验性减肥药danuglipron不会进入III期研究，这已经是过去半年来辉瑞旗下第二款折戟沉沙的小分子GLP-1口服药。
   
  值得一提的是，诺和诺德的GLP-1受体激动剂是多肽类型，是内源性胰高血糖素样肽1（GLP-1）的合成类似物。其特点是半衰期得到增强，但稳定性较差。在口服制剂上，更需要解决其生物利用度的问题。
   
  辉瑞的前述两款口服药物为小分子药物，稳定性和药代动力学较多肽更具优势。同时，在产能和成本上，小分子药物也是更优选。但在安全性和药物效果上，小分子GLP-1还需要得到更多有效临床试验数据的印证。
   
  就在去年6月，阿斯利康也宣布终止口服GLP-1候选药物AZD0186的I期试验，该药物被开发为2型糖尿病的潜在治疗药物。阿斯利康的终止理由是，该药物的实验数据无法说明比已上市的其他药物有更高的疗效和耐受性。AZD0186也是一款小分子GLP-1激动剂。
   
  在国内，信达生物（1801.HK，股价33.35港元，市值540.88亿港元）、华东医药（000963.SZ，股价31.56元，市值553.7亿元）等厂商也都在开发口服类GLP-1减肥药。华东医药自主研发的口服小分子GLP-1受体激动剂HDM1002糖尿病适应症已于2023年5月首获中美双IND（新药临床试验申请）批准。该药物肥胖适应症的中国IND申请也已于2023年9月获批。