国产生物类似药“解答”风湿病学难题

• 国产生物类似药“解答”风湿病学难题
  
  
  
   徐沪济（右四）带领科室人员查房。
  
  S）是一种原因不明的慢性自身免疫性疾病，也是风湿病领域尚未解决的疑难杂症之一。该病发病率高、致残率高、治疗费用高，是亟待攻克的顽疾之一。
  数据统计显示，5%的患者在确诊1年后即丧失劳动力，45%的患者在起病10年内会出现严重的关节功能障碍，30%以上的患者20年后完全不能工作。
  “该病主要侵犯骶髂关节、脊柱骨突、脊柱旁软组织及外周关节，也可累及关节外器官，如眼、皮肤以及心血管系统，具有高致残率和高复发率。”清华大学临床医学院常务副院长徐沪济教授说。
  值得称赞的是，近日，在《柳叶刀·风湿病学》创刊号上，以封面推介方式介绍了徐沪济牵头的一项研究成果，为国内风湿病学界带来一则令人振奋的消息。该研究证实，国产生物类似药IBI303相对于对照药阿达木单抗的临床等效性成立。该生物类似药有望降低AS患者的治疗费用，使广大患者获益。
  “徐和其同事的临床试验结果和临床前数据，显示了IBI303（与原研药）高度相似的结构和功能。我们希望生物类似药在一些国家带来的大幅度费用下降，在中国也能变成现实。”美国得克萨斯大学西南医学中心教授斯坦利·科恩（Stanley Cohen）特意在同期杂志上撰写题为《风湿病生物类似药：中国加入俱乐部》的评述。
  青壮年男性易“中招”
  “目前，中国AS的患病率为0.3%～0.5%，加上其早期阶段即未分化脊柱关节病的患病率高达0.57%，远高于其他自身免疫病的患病率（如类风湿关节炎约0.3%、干燥综合征约0.3%、系统性红斑狼疮约0.07%）。”徐沪济在接受《中国科学报》采访时表示，AS主要侵害对社会贡献度最大的18~40岁的青壮年男性。
  而这意味着，中国至少有500万青壮年男性罹患AS，“相当于一个由优质劳动力组成的中等城市的全部人口残疾，这将会直接影响经济社会的发展和社会稳定，并且青壮年患者常因病痛无法正常工作和生活，出现心理和生理障碍。”徐沪济说。
  现阶段，我国对AS患者的标准治疗方案是非甾体类抗炎药、缓解病情抗风湿药、糖皮质激素以及生物制剂等。其中，肿瘤坏死因子α（TNF-α）抑制剂具有良好的抗炎和阻止疾病进展的作用，也是目前国内外AS治疗中，使用最为广泛、临床研究支持数据最多的生物制剂。
  “但是，进口TNF-α抗体高昂的治疗费用远超中国普通患者的承受能力。”徐沪济介绍，可用于治疗AS的修美乐（阿达木单抗）是全球第一个上市的全人源化抗TNF-α药物，属于生物原研药，也是著名的“药王”，已数次蝉联全球药物销售榜首，2018年的销售额达到199亿美元。
  不过，修美乐在中国的市场只维持不到1%的份额，主要原因是原研药价格高且缺少医保覆盖。
  “因此，通过系统研究发现和改良AS治疗药物、提高AS临床诊治水平以及最大限度地降低患病率和致残率，对改善广大AS患者生活质量、保护劳动力并促进我国经济发展和社会稳定具有重大且深远的现实意义。”徐沪济说。
  达到预设的各项终点
  鉴于国内对生物原研药有些“捉襟见肘”，所以在徐沪济看来，使用生物类似药就是一个不二的选择。
  并且，在2015年，原国家食品药品监督管理总局就发布《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》，极大地培育和促进了本土生物类似物的研发。而早在2013年，信达生物制药（苏州）有限公司便开始自主研发阿达木单抗的生物类似药IBI303，当年12月就启动临床研究。而此次研究成果，正是III期临床试验成功的标志。
  “这是全球第一个头对头的生物类似药与原研药阿达木在AS中的III期临床试验。”徐沪济说，该研究是一项多中心、随机、双盲的原研药平行对照的III期研究，共有20家中国的医学中心参与。
  受试者是18周岁以上的非甾体抗炎药治疗4周以上疗效不佳、无效或无法耐受的活动性强直性脊柱炎患者。研究共纳入438名患者（IBI303组220例；阿达木单抗组218例）。皮下予以IBI303或阿达木单抗40mg/0.8ml，每两周一次，共12次，主要研究终点是治疗后第24周达到ASAS20应答（一种用于评估AS临床改善程度的标准工具）改善程度的受试者比例。
  结果显示，IBI303组和阿达木单抗组中第24周ASAS20应答有效率分别为75.0%和72.5%。
  “因此，本研究的IBI303相对于对照药阿达木单抗的临床等效性成立。IBI303可有效改善AS患者的病情，与阿达木单抗疗效相似。”徐沪济说，研究也达到了预设的次要终点结果，说明IBI303在控制AS患者的病情活动度、改善患者的躯体功能、脊柱活动度、肌腱端炎、患者总体评估，以及提高AS患者的生活质量方面，也与阿达木单抗相似。
  此外，安全性与免疫原性结果也提示IBI303在患者中耐受性较好且与原研药阿达木单抗相关指标类似。
  “应该说，IBI303的大型Ⅲ期临床研究达到了预设的各项终点，在治疗AS的疗效、安全性上与原研药修美乐高度类似。”徐沪济说。
  获益的不仅仅是AS患者
  “生物类似药的问世将推动医药发展、患者受益且联动医药政策改变。价格降低将使得很多患者有机会使用生物制剂，甚至长期使用。”徐沪济表示，从该药中获益的，将不只是AS患者。
  因为原研药阿达木单抗在中国获批的适应症有类风湿性关节炎、强直性脊柱炎和斑块状银屑病，这3类疾病在中国大约有2000万患者。
  那么，IBI303何时能在国内上市？
  信达生物制药董事长兼总裁俞德超告诉《中国科学报》，综合临床前药效学、药代动力学（PK）和毒理学研究的结果、PK等效性试验结果以及本试验的结果，IBI303已经向国家药品监督管理局提交新药上市申请，用于治疗类风湿性关节炎、强直性脊柱炎和银屑病。
  目前，国家药监局已受理该申请，并纳入优先审评。
  “强直性脊柱炎等自身免疫性疾病虽不致命，但是如果治疗不及时规范，将严重影响患者的生活质量。希望通过大家的努力，推动高质量的生物药早日上市，让更多的患者及其家庭从中受益。”俞德超说，中国公司在生物类似药领域从工艺开发到临床研发均达到了国际先进水准，中国医生在相关领域的临床研究水平也达到国际先进水准。