汉利康开启复宏汉霖商业化之路 生物类似药为肿

• 　　4月27日，由上海复宏汉霖生物技术股份有限公司(下称“复宏汉霖”)研制的汉利康®(利妥昔单抗注射液)在上海举办了上市会。
  
  　　复宏汉霖是复星医药(600196.SH ,02196.HK)的生物药平台，总部位于上海，自2010年成立以来，已经建立并持续拓展全面的生物类似药及生物创新药产品管线，产品覆盖肿瘤、自身免疫性疾病等领域。
  
  　　汉利康的上市对于复宏汉霖以及复星医药来说，不可谓不意义重大，因为这也意味着复宏汉霖在推进旗下产品商业化的道路上已经迈出了第一步，未来这些上市产品将带来现金流，以保证公司的持续发展。
  
  　　而对于中国生物制药产业来说，汉利康的获批与上市亦具有里程碑意义，因为这是首个国产生物类似药，填补了我国生物类似药市场的空白。
  
  　　中国医药创新促进会会长宋瑞霖表示，在小分子药领域，中国与国外相比大概有近二十年的差距，而生物类似药现在却只有三到四年的差距。汉利康的获批实现了国产生物类似药零的突破，可以说标志着中国正式进入生物类似药时代。国家药监局表示，目前我国已经成为生物类似药在研数量最多的国家，先后有200余个生物类似药临床试验申请获批，部分产品则已提交上市注册申请。
  
  　　按中国最严标准开展研究，未来竞争或有限
  
  　　由于制造工艺和分子本身的特点，包括单克隆抗体在内的生物类似药很难做到和原研药结构与功能的完全相同。所谓生物类似药，也就是指在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品。
  
  　　药物的研发通常会伴随有相关法律法规的不断完善与发展，生物类似药也是如此。为促进我国生物制药产业的健康有序发展，国家药监局于2015年2月发布了《生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)》(下称“指导原则”)，用于指导和规范生物类似药的研发与评价工作。而在此之前，国内并没有专门的针对生物类似药研发与评价的法规及指南。
  
  　　《指导原则》提出，生物类似药候选药物的氨基酸序列原则上应与参照药相同；对研发过程中采用不同于参照药所用的宿主细胞、表达体系等的，需进行充分研究，且需按照比对原则、逐步递进原则、一致性原则和相似性评价原则开展各项研究，证明其与参照药的相似性，同时支持其安全、有效和质量可控性。
  
  　　这也意味着，如果要在质量、安全性和有效性上具备与原研“平起平坐”的地位，头对头的药学研究、非临床研究以及临床研究就是不可避免的。简而言之就是，新出台的《指导原则》不仅大幅提升了生物类似药的研发费用门槛(增加了购买原研药做头对头研究等成本)，也提升了生物类似药的质量标准。而复宏汉霖的汉利康就是在这一《指导原则》出台后，第一个按照其要求开展研究并获批上市的、真正意义上的生物类似药。
  
  　　“较高的技术门槛和资金门槛，决定了未来能达到这个非常高的质量标准的、能够获批上市的生物类似药的数目并不会很多。”复宏汉霖联合创始人、总裁兼首席执行官刘世高博士表示。
  
  　　对于汉利康的临床表现，汉利康临床试验的主要研究者、中国医学科学院肿瘤医院副院长石远凯教授予以了肯定。他表示：“汉利康在临床研究过程中展现了良好的疗效和安全性，与原研利妥昔单抗高度相似，没有临床统计学上的差异。汉利康上市有助于提高生物药的可及性，也为中国淋巴瘤患者特别是非霍奇金淋巴瘤患者的治疗带来了全新的治疗选择。”
  
  　　利妥昔单抗市场渗透率仍较低，汉利康较原研降价30%
  
  　　利妥昔单抗是由罗氏制药子公司基因泰克原研，并由FDA批准的第一个用于治疗癌症的单克隆抗体。罗氏利妥昔单抗(Rituximab，中文商品名：美罗华)于2000年登陆中国，并在2017年通过谈判进入国家乙类医保目录。
  
  　　根据中国新药研发监测数据库(CPM)显示，自1997年首次获FDA批准以来，截至目前利妥昔单抗在全球范围内已有超过10个适应症获批上市，除了白血病、淋巴瘤等血液肿瘤外，还有类风湿关节炎这样的自身免疫疾病。
  
  　　据国家药监局官网信息，此次复宏汉霖获批的利妥昔单抗注射液主要用于治疗三个亚类的非霍奇金淋巴瘤，包括：复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤、先前未经治疗的CD20阳性III-IV期滤泡性非霍奇金淋巴瘤、CD20阳性弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，即获批原研利妥昔单抗在中国获批的所有适应症。
  
  　　利妥昔单抗联合化疗(R-CHOP方案)是临床一线治疗非霍奇金淋巴瘤的金标准，并且上市迄今逾20年，即便是面临不断上市的新药的竞争仍不败不衰。临床试验结果显示，联合应用利妥昔单抗和CHOP化疗可将侵袭性非霍奇金淋巴瘤患者的总体缓解率提高至83%，完全缓解率提高至76%。
  
  　　淋巴瘤是一种血液癌症，主要分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤两大类。其中，非霍奇金淋巴瘤又可分为B细胞系列淋巴瘤、T细胞系列淋巴瘤和NK细胞系列淋巴瘤。而B细胞系列淋巴瘤中的弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)属于中高度恶性淋巴瘤，在所有淋巴瘤中所占比重最大。
  
  　　据北京大学肿瘤医院淋巴瘤科朱军教授介绍称，淋巴瘤为一种常见的恶性肿瘤，在中国的新诊断发病人数和发病率呈持续上升趋势，且上升幅度较其他肿瘤更快，“我们北京自己的数据是每年大概增长4%-6%左右，预计全国也是这个趋势”。
  
  　　“应该说这些年我们国家的淋巴瘤治疗取得了很好的进步，但跟国外相比还是有差距。据统计，在北欧几个国家，淋巴瘤的治愈率最高，五年生存率大于70%，美国大概在60%左右，而在中国这个数字不超过40%，是属于比较低的。”朱军教授表示。
  
  　　“这是我国各地发展不充分、不均衡造成的，其中有治疗不够规范的原因，也有经济上的原因，所以我们需要规范化的诊断和治疗，也需要很多的新药，需要老百姓用得起的新药改善效果。”朱军教授说。
  
  　　中山大学附属肿瘤医院内科黄慧强教授亦向记者展示了一组数据，其表示称，利妥昔单抗对包括B细胞淋巴瘤在内的约80%～85%的淋巴瘤患者皆适用。
  
  　　“以B细胞淋巴瘤为例，利妥昔单抗在我们国家上市后，理论上讲应该是要覆盖100%的病人，但由于价格的原因，目前在中国其实只有40%的病人才能用上。美罗华17年降价进入医保后这个情况预计会好一些，而现在有价格更低的国产生物类似药上市了，预计未来利妥昔单抗在淋巴瘤患者中的渗透率会更高。”他说。
  
  　　2017年9月罗氏美罗华谈判降价进入国家医保。其中，500mg/50ml/瓶的规格从16041元降到8298元，100mg/10ml/瓶小规格也降到2418元。据朱军教授介绍，目前利妥昔单抗在适应症范围内每年的治疗费用约10来万，而如果是超适应症使用一年的治疗费用则要升至20万左右。
  
  　　目前，广西医保网站信息显示，复宏汉霖的利妥昔单抗价格是1648元(100mg/10ml/瓶)，相较罗氏的价格低了约30%。
  
  　　谈及对汉利康这样一个定价背后的考量，复星国际联席主席、复星医药董事长、复宏汉霖董事长陈启宇表示，药企有两大责任，其一是要让患者用的起更好的药，“所以价格尽量要低一点”；其二是要持续地为社会贡献优质的药品。
  
  　　“未来我们根据会自身的发展、企业规模等因素，调整价格策略。我们一定会在保证质量的基础上，让患者拿到性价比最好的产品。”他说。
  
  　　国际化与多元化发展：曲妥珠单抗将进行中欧双报，积极布局PD-1/L1联合疗法
  
  　　汉利康(HLX01)是复宏汉霖成立后研发的第一个单克隆抗体，现在也是公司第一个实现商业化的产品。目前，复宏汉霖的产品管线中，除了生物类似药以外，还包括PD-1/L1等在内的生物创新药。截止2019年3月，复宏汉霖13个产品、2个PD-1联合疗法已完成23项适应症的临床试验申请。
  
  　　“未来复宏汉霖不是仅仅做生物类似药，我们的创新药也会厚积薄发。其中，PD-1/L1会是另一大战略重点，我们会基于这两者做联合疗法。在肿瘤治疗中，单药的作用往往有限，而PD-1/L1单药有效性仅为20%左右，但已经有几项研究显示，PD-1/L1联合疗法可以达到40%～50%的治愈率。复宏汉霖的产品线较丰富，有做联合疗法的基础。”复宏汉霖联合创始人、首席科学官姜伟东在谈及公司产品布局时表示。
  
  　　“我们临床前的试验数据显示，其中的几个联合治疗效果非常好。目前，我们两个PD-1联合疗法中的一个正处于临床1期，另一个也获受理。”姜伟东补充道。
  
  　　“ 我们的目标是追求可负担的创新，如果一个单抗要20万、30万，那没有人能够负担得起两个抗体的联合用药。但是如果我们的两个抗体能够以不到15万，甚至不到10万块惠及患者，减轻国家医保负担，这就不一样了。”刘世高博士强调说。
  
  　　在进展最快的生物类似药方面，除了利妥昔单抗已获批上市外，复宏汉霖阿达木单抗(HLX03)以及曲妥珠单抗(HLX02)的上市申请亦均已获得国家药监局的受理。其中，曲妥珠单抗还相继在中国大陆、乌克兰、欧盟波兰及菲律宾等地全面启动国际多中心3期临床试验，是首个在国外展开临床试验的生物类似药。
  
  　　“我们将会申报曲妥珠单抗在欧盟的上市申请，除此之外，未来三年我们也将会有至少六个产品上市，包括HLX02和HLX03。”复宏汉霖联合创始人、总裁兼首席执行官刘世高博士表示。
  
  　　“选择曲妥珠单抗在中国和欧盟同步展开临床试验，除了是因为对我们的产品品质有高度信心外(临床试验前工厂已接受欧盟的认证与检查，获得欧盟质量受权人认证)，也是由于欧盟是发达市场中积极推动生物类似药发展的区域。全球几大市场中，中国是很有活力的市场，所以是我们的首选，而欧盟则会是第二个。”陈启宇表示，“美国虽然是个大市场，但门槛也很高，且对生物类似药的态度不如欧盟开放，所以我们也很谨慎。”
  
  　　“另外，我们也看到除了这两个市场之外，一些新兴的市场如南美、东南亚等，这些市场都是我们会积极思考与布局的。”陈启宇说。