科普丨造血干细胞移植之常见并发症

• 科普丨造血干细胞移植之常见并发症
  
  

  注意：以下所提到的并发症是指造血干细胞移植过程中可能出现的所有并发症，每种并发症发生均有一定概率，部分只是小概率事件，并不代表所有并发症均会在你身上出现。

  一、预处理药物毒性

  1.恶心呕吐

  是最常见的副反应，几乎所有病人都会有不同程度的恶心、呕吐，医生会事先为您使用止吐剂，恶心时可做深呼吸，以减少呕吐次数。

  建议清淡易消化饮食。可持续数天、数周、甚至数月。

  2.口腔疼痛

  预处理过程中放、化疗及移植后使用的部分免疫抑制剂会使口腔黏膜变得非常脆弱，常引起黏膜炎。有时整个消化道都会受到刺激而疼痛，严重程度取决于治疗方案及病人的反应。

  建议加强适当的方法自我漱口：将漱口水在口腔中停留2分钟以上，对于预防溃疡的发生及继发感染有很大的帮助。

  3.腹泻

  放化疗可导致消化道粘膜损伤而导致腹泻，严重者水样泻，可伴腹痛，腹胀等症状，若不合并感染一般可自行消失。

  建议清淡饮食，减轻消化道负担。

  

  4.神经系统症状

  一些药物如白舒非等，可导致中枢神经系统副作用如癫痫发作，在用药前医生会给予药物预防，一旦发生会给予药物干预，一般不会留后遗症。

  5.心脏毒性

  一些药物如环磷酰胺，蒽环类抗肿瘤药物等可能损伤心肌，对心功能减退或累积用药较多的患者，可能诱发急性心功能衰竭，心律失常等。

  移植前进行心脏全面评估，合理选择药物，用药过程中注意液体速度，出入量平衡，大多可以避免。

  6.发热

  一些药物如阿糖胞苷，抗人T细胞免疫球蛋白等输入后会发生发热反应，感染亦会产生发热反应。

  7.出血性膀胱炎

  详见后述。

  8.其他

  如乏力、脱发、口干、便秘等。

  

  二、造血干细胞回输相关并发症

  造血干细胞输入过程与输血相同，由于回输速度较快且输入的是异体的干细胞，输入过程中可能出现皮疹、发热、血压心率改变。

  自体干细胞或脐带血回输时可能细胞冷冻保护剂二甲基亚砜可能产生血压心率改变、头痛、呼吸困难、腹痛、恶心呕吐等不适，一般为一过性，部分需要药物缓解症状。

  回输后可能出现一过性尿色变成淡红色，此为正常现象，不必紧张。回输前医生会给予药物预防相关反应。

  

  三、骨髓抑制期（低谷期）常见并发症

  1.贫血

  表现为乏力、活动后心慌等，医生会根据血红蛋白水平预防性输注红细胞以减轻症状。

  2.感染

  中性粒细胞是各种病原菌感染的第一道防线，低谷期中性粒细胞缺乏，容易发生各种机会性感染，尤其是细菌及真菌感染。

  3.出血

  由于血小板减少，可能出现不同程度的出血，最常见的有皮肤出血点，口腔血泡、鼻腔出血、严重者可能出现深部脏器出血如消化道出血、脑出血等，医生会根据血小板水平预防性输注血小板进行预防。

  

  四、移植后早期常见并发症

  （一）移植物抗宿主病（GVHD）

  由于供者与受者主要及次要组织相容性抗原差异，移植物中的淋巴细胞在宿主体内增殖分化，对宿主靶器官造成免疫损害，产生的病变叫移植物抗宿主病，通俗又称“排异”。

  GVHD最常见的受累器官为皮肤粘膜、肝脏、肠道。

  自体移植和同基因移植者则不会发生GVHD，异基因移植急性GVHD发生概率为20-60%，慢性GVHD发生率为50%左右，致死性GVHD发生率为5-20%。

  GVHD的发生率及死亡率取决于多种因素，如原发病类型、移植前原发病状态、供受者HLA配型、年龄、预处理方案、预防方案等。

  1.移植物抗宿主病（GVHD）有三种形式：

  超急性GVHD：在干细胞植入过程中出现，多发生在移植后10天左右

  急性GVHD：多出现在移植后三个月内

  慢性GVHD：多出现在移植三个月以后

  2.急性GVHD的常见临床表现：

  皮疹：多发于手掌、足掌、面部、四肢，主要表现为丘疹，压之褪色，可伴瘙痒，严重者可伴水泡及表皮脱落；

  肝脏：表现为食欲不振、黄疸、转氨酶升高等；

  消化系统：表现为胃痛、恶心呕吐，腹泻，严重者可出现消化道出血、肠穿孔等。

  

  3.慢性GVHD主要表现：

  皮肤粘膜：色素沉着、色素脱失、皮肤增厚、皮肤溃疡，毛囊增粗，严重者皮肤质地硬化甚至影响功能；

  毛发指甲：毛发稀薄、易断裂、毛发变白，指甲棘状突起，易脆裂等；

  粘膜：口腔及阴部粘膜多发溃疡、粘膜白斑、红斑、苔藓样变、粘膜萎缩、干燥等；

  眼睛：角膜结膜干燥、无泪、无菌性结膜炎以及持续性角膜上皮损害、角膜溃疡等；

  肝脏：黄胆，白便，转氨酶及转肽酶升高，胆红素升高；

  肺部：胸闷气短，干咳，肺气肿，肺大泡，自发性气胸，低氧血症，呼吸困难等；

  肌肉关节：重症肌无力、多发性肌炎、多发性滑膜炎、关节挛缩，骨关节疼痛，关节腔积液等；

  肾脏：水肿，高血压，蛋白尿，血尿，慢性肾功能不全等；

  消化系统：食欲减退，恶心，慢性腹泻，吸收功能障碍，营养不良等；

  全身表现：低热，疲劳，体重下降，自身免疫性血细胞减少，免疫球蛋白缺乏等。

  以上时间界限并非绝对，可以出现复发型及迟发型急性GVHD（100天以后出现），也可以出现重叠型GVHD（兼有急性GVHD及慢性GVHD的特点）。

  轻度GVHD由于可伴随移植物抗白血病（GVL）效应，因此对控制原发病，预防复发有一定益处，但重症GVHD则可能危及生命，一旦出现，则需要尽快治疗。

  治疗方式是加强免疫抑制，最常用的是免疫抑制剂，例如环孢菌素，激素，骁悉，以及各种单克隆抗体等，这些药物可以抑制免疫系统减轻各器官的损害，但也增加了发生感染的机率。

  

  （二）感染

  是导致移植相关死亡的最常见并发症之一，在造血未恢复前，病人造血系统处于衰竭状态，粒细胞缺乏，造血恢复后，体内免疫细胞及功能仍未恢复（细胞免疫水平的恢复需要6-24个月时间），因此移植后早期，尤其是3个月内，易发生各种感染，常见的病原菌有细菌，真菌，病毒如巨细胞病毒，EB病毒，各类疱疹病毒，以及其他罕见病原菌。

  感染可累及各个脏器并表现为相应的症状，最常见的有肺部感染，消化道感染，中枢神经系统感染，泌尿系统感染，皮肤软组织感染，血流感染等。

  感染的临床表现：

  呼吸系统：咳嗽，咳痰，咯血，胸痛，呼吸困难，严重者可出现呼吸衰竭；

  消化系统：恶心呕吐，腹痛腹泻腹胀，便血，严重者可出现肠梗阻，肠穿孔，弥漫性腹膜炎等；

  神经系统：头晕头痛，呕吐，抽搐，精神及意识障碍等；

  泌尿系统：尿频，尿急，尿痛，血尿等；

  皮肤软组织感染：皮肤软组织包块，化脓，溃烂等；

  血流感染：败血症，严重者至感染性休克

  预处理开始医生会应用广谱抗细菌、真菌及抗病毒药物对常见病原菌进行预防，一旦发生突破性感染，则会更换成强效的抗菌药物。

  由于一些病毒无特异有效抗病毒药物，感染的清除完全依赖于机体免疫功能的恢复，因此容易病情反复。

  

  （三）一些特殊并发症

  1.毛细血管渗漏综合症(CLS)

  是预处理放化疗损伤血管内皮，释放炎性因子，毛细血管通透性增高所致的一系列临床反应，表现为水肿，体重增加，多浆膜腔积液，严重者可导致高血压，心功能不全，肾功能不全等，治疗反应较好，死亡率较低。

  2.肝窦阻塞综合症（SOS），又名肝静脉闭塞综合症（VOD）

  一般发生在移植后3周内，多在1-2周，主要表现为肝脾肿大、肝区疼痛、体重增加、胸腹水、水肿、黄疸、肝功能异常，严重者可发展为肝性脑病，死亡率较高，发病率与原发病类型、预处理强度、既往肝病病史等有关。

  从预处理开始给予扩张微血管的药物进行预防，大大降低了SOS的发生率及死亡率。

  3.间质性肺炎

  多发生在移植后100天内。临床表现为干咳，呼吸困难，低氧血症，影像学表现为广泛的磨玻璃样改变，病因与预处理药物、病毒感染及免疫损伤等因素有关。

  部分对激素及免疫抑制剂效果好，部分尤其是病毒感染相关肺炎对药物反应差，可能因进行性呼吸衰竭而死亡。

  4.血栓性微血管病变（TMA）

  表现为高血压、水肿、神经系统症状、肾功能不全、腹泻、溶血性贫血、血小板减少，外周血可见红细胞碎片，血乳酸脱氢酶明显升高等。

  TMA发生与移植预处理损伤、免疫损伤、感染及移植后免疫抑制剂如环孢素或他克莫司有关，部分控制原发因素及停用相关药物后好转，部分则发生多器官损害甚至有生命危险。

  5.移植后淋巴系统增殖性疾病（PTLD）

  与EB病毒感染相关，常见的临床表现是持续高热，进行性血细胞减少，淋巴结肿大，EBV DNA检测阳性，流式细胞学检测可见异常增殖的淋巴细胞，淋巴结活检符合淋巴瘤病理特点。

  是一种进展迅速，病死率极高的早期并发症。移植后避免过度免疫抑制，定期进行EBV DNA监测，定期输注免疫球蛋白提高免疫功能，CD20单克隆抗体进行抢先治疗等可大大降低发生率及死亡率。

  6.出血性膀胱炎

  移植早期发生（2周内）的血性膀胱炎多和药物有关，预处理药物如环磷酰胺，白舒非均可导致出血性膀胱炎，表现为尿频、尿急、尿痛、肉眼血尿，严重者可出现小便中血凝块甚至尿路梗阻。

  而迟发型（2周后发生）的出血性膀胱炎常与病毒感染及免疫损伤有关。膀胱炎的发生与预处理用药及免疫抑制强度等有关预后良好，一般可自行恢复。

  7.中枢神经系统并发症

  移植后感染、药物损伤、TMA、免疫损伤、原发病中枢浸润等均可出现神经系统症状，表现为头晕头痛、呕吐、顽固性高血压、抽搐、麻木、肢体感觉及运动障碍、认知障碍、精神及神志异常等，部分预后良好，部分则导致不可逆损伤甚至危及生命。

  

  五、移植后远期并发症

  1.慢性GVHD

  影响生活质量（详见上文慢性GVHD），或长期服用免疫抑制剂导致反复感染。

  2.内分泌系统受影响

  可能甲状腺功能低下、骨质疏松、糖尿病、高脂血症所致股骨头坏死、性激素水平下降，尤其是女性患者，清髓移植后大部分会停经，失去生育功能。

  3.二次肿瘤发生的概率增加

  由于移植前大剂量放化疗可能导致DNA损伤，加上移植后处于长期免疫功能低下状态，因此移植后患者发生肿瘤的概率要高于普通人群（10年累及发生率2%-6%），建议定期进行身体检查，若有异常情况及时就医。

  4.视力问题

  慢性GVHD相关干眼症导致角膜结膜炎，预处理放疗及化疗导致白内障，均会导致视力损伤。

  5.外观变化

  因药物或GVHD因素，可能会出现皮肤颜色改变，色素沉着，色素脱失，头发稀疏，浮肿，多毛，头发变白，卷曲等。

  

  六、原发病复发

  虽然造血干细胞移植是根治一些血液系统恶性肿瘤的唯一方法，但并非所有疾病均可根治，仍有部分患者移植后会出现原发病复发。

  复发的概率取决于原发病的类型、危险程度，移植前疾病的缓解状态、移植类型、移植方案，移植后免疫抑制的强度等。

  移植后通过对原发病进行密切监测，高危及早期复发患者积极采取措施预防，可降低复发风险。