研究人员发现药物代谢在药物研发中的作用

发布日期:2019-05-29 来源:网络整理 浏览量:
  • 设计活性高、选择性强、毒副作用小、应用广泛的新药不但是药物设计人员孜孜以求的目标,也是临床用药发展的需要。在新药设计中,很多优秀药物并不是完全新型结构的化合物,而是通过对先导化合物或老药结构进行合理改进或修饰而开发出来,它们往往具有更理想的理化性质或者药动学性质,或者膜透过性增强、吸收和生物利用度提高,或者具有靶向作用,选择性提高,毒副作用减弱。对药物结构进行修饰时,常常需要掌握药物代谢的规律,如药物代谢部位、代谢酶种类、代谢形式和途径、代谢产物等,药物代谢研究可以为结构修饰提供参考或依据,对于发现疗效更好、作用更强、毒副作用更低的新药物具有重要的实际意义。

    1.前体药物的设计

    1.1 起全身作用的前体药物

    前体药物的设计思想就是利用药物在体内或组织内经水解或氧化代谢,形成活性产物而发挥作用。设计前体药物一个主要目的是为了提高口服吸收百分率。例如,对于含有羧基或者(酚)羟基的药物,由于极性大,生物膜透过性较差,口服吸收率一般不高,可以利用酯化或者酰胺化的方法对其结构进行修饰,增加脂溶性,提高膜透过性和口服吸收率。抗生素类前体药物大多利用这种方法改造而成。如氨卡青霉素口服吸收率为50%,将其极性羧基酯化后得到的一个前体药物吡呋氨卡青霉素,亲脂性增加,口服吸收率高达98%-99%。又如,依那普利为常用的ACE抑制剂,为具有活性的依那普利拉的乙酯化前体药物,依那普利拉的胃肠道吸收少于10%,而依那普利的口服吸收达60%,试验证实肝脏代谢使之水解转换为活性二酸结构。

    除了利用酯化和酰胺化的方法制成前体药物外,还可以用更复杂的方法设计前体药物。例如,阿昔洛韦为一种有效的抗疱疹病毒药,口服吸收差且无规律,其结构上有一个可进行衍生化的羟基,对此羟基进行酯化却不能增加吸收,但是科研人员设计出的另一个前体药物地昔洛韦可以经过黄嘌呤氧化酶氧化为具有抗病毒活性的阿昔洛韦,地昔洛韦口服吸收较阿昔洛韦或其酯均高。因此除了考虑水解代谢途径外,对于酯化和酰胺化制成的前体药物口服吸收不理想,还可以针对特定药物结构和代谢方式,设计其它代谢形式的前体药物,这需要进行深入的代谢研究。

    1.2 起局部作用的前体药物

    一般来说,由于非特异性酯酶在全身分布广泛,因此对于发挥全身作用的药物可以制成酯类前体药物。对于需要在特定部位起作用的药物,就需要弄清酶的分布和代谢方式,制成相应的前体药物,在特定部位酶作用下产生活性代谢物而发挥作用,而身体其它部位和器官由于缺乏或者根本没有相应的代谢酶,很少或不产生代谢产物,从而有效避免药物对这些部位产生毒副作用,提高选择性,减少用药量。

    1.2.1 中枢神经系统药物

    血脑屏障中毛细血管连接紧密,对于作用于中枢神经系统的药物,转运主要障碍是毛细管上皮细胞双层脂膜,药物要通过血脑屏障,需要具有一定的脂溶性。研究表明,药物进入脑脊液的速度与其在PH7.4时的油水分配系数几乎成正比。例如,分配系数高的硫喷妥、苯胺、氨基比林容易透过血脑屏障,而分配系数低的N-乙酰-4-氨基安替比林和磺胺脒的透过性极差。另外,对吩噻嗪类安定药,如氟丙嗪、异丁嗪、氯丙嗪、氟吩嗪、丙嗪的研究发现,化合物的亲脂性是药物能否透过血脑屏障的决定因素,亲脂性强,脑内药物浓度高。因此,在设计中枢神经系统药物时必须考虑其脂溶性,对于含有极性基团如羟基或者羧基的药物可以通过酯化形成前体药物以增加脂溶性或油水分配系数的方法增强其透过血脑屏障的能力,在到达中枢神经系统后,药物在大脑内含有的羧酸酯酶作用下水解,形成活性产物。例如,吗啡经3,6-二羟基乙酰化成为海洛因(二乙酰吗啡)脂溶性大大增加,其脑摄取较吗啡竟增加25倍多,当海洛因进入大脑后,很快被代谢转化为单乙酰吗啡和吗啡。

    1.2.2 肾脏用药

    左旋多巴是神经递质多巴胺的前体药物,除了起到神经递质的作用外,其还在肾脏中发挥由受体调节的血管舒张作用。γ-谷氨酰多巴是左旋多巴的前体药物,小鼠腹腔注射的γ-谷氨酰多巴在肾脏中一系列γ-谷氨酰转肽酶和L-芳香氨基酸脱羧酶作用下产生多巴胺;在服用γ-谷氨酰多巴后,肾脏中多巴胺浓度为口服等剂量左旋多巴的5倍。大鼠灌注10 nmol(g.30min)γ-谷氨酰多巴使肾脏血流量增加60%,而同剂量的左旋多巴不影响肾脏血流量。γ-谷氨酰多巴的选择性作用正是在酶的作用下实现的,由于酶在身体各部位的分布不同,γ-谷氨酰多巴在身体其它部位不能或者很少代谢形成多巴胺,而在肾脏中产生的多巴胺浓度高,结果该药显示出选择性的肾脏血管舒张作用,而对身体其他部位的副作用小。

    2.化合物结构修饰或引入合适基团

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