让人"爱恨交织"的含硝基的药物

• 硝基是药物化学中常见且独特的官能团之一，在许多抗肿瘤药、抗生素、抗结核药、抗寄生虫药、镇静药、杀虫剂和除草剂中都可以发现硝基的身影。硝基具有很强的吸电子能力，可在分子内产生局部缺电子位点，并与生命系统中存在的蛋白质，氨基酸，核酸和酶等生物亲核试剂经亲核加成、电子转移或络合发生相互作用。因此，一直以来硝基化合物都是药物化学研究的热点。另一方面，利用硝基的还原性可设计前药，硝基药物在体内通过酶促还原产生活性药物分子并最终诱导生物效应。然而，不得不正视的是含有硝基的药物往往会引起严重的不良反应和毒性，包括致癌性、肝毒性、致突变性和骨髓抑制。出于这个原因，硝基常被视为警报结构，这一定程度上阻碍了其治疗效用的探索。但芳香族和杂芳族硝基化合物的选择性毒性也可以用于一些化学疗法的基础，比如针对细菌，寄生虫或肿瘤细胞中毒而不伤害宿主的正常细胞。总体而言，硝基即是一种好的药效团，也是一种毒性警示结构。

  为此，本文精选了一些FDA已批准的代表性含硝基药物以及目前正处于临床或临床前研究的具有生物还原潜力的硝基试剂介绍。

  1、毒性来源

  硝基化合物的毒性与硝基的生物还原途径中形成的中间体有关，包括亚硝基衍生物，硝基自由基阴离子，硝酰自由基，羟胺和伯胺。其中羟胺衍生物是导致高铁血红蛋白血症的主要原因，硝基自由基阴离子、亚硝基衍生物或酯化羟胺的累积效应是致突变和致癌的主要原因。在硝基自由基阴离子的氧化还原循环过程中产生的超氧阴离子、过氧化氢和羟基自由基也可能导致致癌性。

  图1硝基的生物还原途径

  2、FDA已批准的含硝基药物

  3、具有生物还原潜力的硝基的试剂

  结语：含有硝基药物一直是一个存在争议的研究领域。大多数科学界认为它是生物还原触发因素和毒物，因此常被标记为警示结构。避免终究不是解决问题的办法，如果能够突破硝基的毒性障碍势必会带来更多令人惊喜的研究成果。未来，通过控制硝基化合物的生物活化，可能为这类药物的生物活性最大化而毒性最小化带来福音。

  参考资料：Nitro-Group-Containing Drugs, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b00147.