“广谱抗癌药”时代来临：第二个肿瘤免疫药物获批在华上市

• 

  本报记者 卢杉 上海报道

  
  导读
  
  一个多月前的6月15日，CFDA正式批准国内首个PD-1抑制剂——百时美施贵宝药品Opdivo纳武利尤单抗注射液（Nivolumab）上市。Opdivo从递交上市到获批历时约7个月，而Keytruda历时5个多月，上市速度不断加快。
  
  又一个肿瘤免疫类药物刷新中国药监审评审批速度纪录，获得在华上市许可。
  
  2018年7月26日，默沙东宣布旗下PD-1抑制剂药物Keytruda帕博利珠单抗（Pembrolizumab）正式获得国家药品监督管理局审批，用于经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗，是目前国内唯一获批用于治疗晚期黑色素瘤的PD-1抑制剂药物。
  
  默沙东方面26日在接受21世纪经济报道记者采访时表示，“我们非常感谢中国政府大力推进创新药物引入和加速新药审评审批的力度。中国药监管理部门给予优先审批的资格，并首次通过同步临床核查，在短短五个多月内完成审评审批，创下了目前中国进口抗肿瘤生物制剂最快的审批纪录。”
  
  一个多月前的6月15日，CFDA正式批准国内首个PD-1抑制剂——百时美施贵宝药品Opdivo纳武利尤单抗注射液（Nivolumab）上市，治疗部分非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。Opdivo从递交上市到获批历时约7个月，而Keytruda历时5个多月，上市速度不断加快。
  
  同为原理相似的肿瘤免疫药物，Opdivo和Keytruda在大众患者中被称为“O”药和“K”药，是知名度最高的两个“广谱抗癌药”，也是患者跨境购药的“明星药”。
  
  重塑肿瘤治疗
  
  黑色素瘤是一种来源于黑色素细胞的恶性肿瘤，是皮肤癌中恶性程度最高的癌种，中国发病率年增长率为3%~5%。
  
  黑色素瘤也是恶化程度较快、极易出现转移的癌种，一旦进入肿瘤晚期，既往治疗手段疗效相对较差，患者的预后及生活质量受到很大影响。有数据显示，一旦发生肿瘤转移，黑色素瘤患者的5年生存率仅为4.6%。
  
  据统计，2012年全球黑色素瘤新发病例23.2万例，死亡5.5万例。我国的黑色素瘤的发病也呈逐年升高趋势，每年新发病例近1万例。
  
  西方人的黑色素瘤发病多因过度暴露于紫外线，与之不同，我国黑色素瘤患者的原发病灶多位于足跟、掌趾、甲下等极少暴露于紫外线照射的地方。
  
  “过去几十年里，我们对抗恶性黑色素瘤的方式十分有限。使用传统治疗方案，患者的长期生存获益非常低。”帕博利珠单抗中国黑色素瘤KEYNOTE-151临床试验首要研究者、北京大学肿瘤医院副院长郭军指出：“恶性黑色素瘤是对免疫疗法反应最敏感的肿瘤之一；在国外以帕博利珠单抗为代表的PD-1抑制剂早已成为了恶性黑色素瘤的标准治疗手段。如今在中国有了与世界接轨的治疗方案。”
  
  肿瘤免疫疗法（Immunotherapy）又称“生物疗法”，是近年来医学领域最具前景的研究方向之一，重塑了当下的肿瘤治疗方案和市场格局。不同于传统药物的治疗逻辑，免疫疗法并不直接杀伤癌细胞，其作用机制是靠激发或调动人体自身的免疫系统，利用药物（如PD-1抑制剂）来改善或恢复身体免疫系统的功能，动员免疫细胞抗癌，从而控制和杀伤肿瘤细胞。
  
  肿瘤免疫治疗手段已逐渐成为继手术治疗、放射治疗和化疗之后的第四大肿瘤治疗方法。目前进展较快的肿瘤免疫药物主要包括免疫检查点抑制剂、肿瘤坏死因子（TNF）受体激动剂、过继性T细胞治疗、癌症疫苗等。
  
  免疫检查点抑制剂以目前上市的PD-1抑制剂（Keytruda和Opdivo）、PD-L1抑制剂（Tecentriq）和CTLA4抑制剂（Yervoy）为代表；据Evaluate Pharma预测，2020年全球免疫检查点抑制剂市场规模为350亿美元。
  
  PD-1/PD-L1抑制剂令业内兴奋的点在于可以迅速应用到不同类型的肿瘤中。以O药为例，该药目前在超过60个国家及地区获得批准，在美国获批15项适应症，涉及包括非小细胞肺癌在内的8个瘤种。
  
  K药是FDA首个批准上市的抗PD-1免疫疗法，截至2018年6月，Keytruda是目前全球获批适应症最多的PD-1抑制剂，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、膀胱癌、宫颈癌、胃癌等。
  
  由于进入中国要重新进行临床试验，目前除黑色素瘤外，K药在中国还启动了非小细胞肺癌，食管癌，肝癌等临床试验。
  
  2017年5月，FDA按照分子特征批准了Keytruda用于“MSI-H/dMMR亚型”的实体瘤，即所谓“广谱抗癌药”的由来。美国杜克大学癌症生物学博士李治中将其定义为“肿瘤来自哪里不重要，关键看基因突变类型。这说明抗癌免疫药也正式进入‘异病同治’的阶段。”
  
  高价抗肿瘤
  
  对于大众最为关心的定价方案，默沙东方面尚未给出明确的答复。其相关负责人回复21世纪经济报道记者称：药品定价与多种因素有关，包含大量研发、高品质生产和高标准管理的投入，未满足医疗需求的程度、药品给患者带来的临床获益、商业和金融市场状况等。“目前，帕博利珠单抗的定价综合了多方考虑因素，我们也在积极探索多种模式，实现患者、药物支付方及药物研发方的共赢。”
  
  对于是否会参与国家医保谈判、进医保目录，默沙东方面表示，“我们也将积极与中国政府相关部门保持积极沟通，努力争取药物创新和市场需求之间的平衡。”
  
  如果参考美国的O药和K药价格，21世纪经济报道记者查询美国药物定价网站GoodRx的数据，每支Opdivo（100mg/10ml）定价为2612.28美元，约合人民币17696.9元；3瓶Keytruda 50mg的价格为6710.52美元，约合人民币45460.4元。
  
  由于价格昂贵，日本政府在今年初对Opdivo做了相应的价格管控措施，日本Opdivo的销售价格下调至每100毫克花费278000日元（约合人民币16640元），基本与美国售价持平。
  
  高价意味着巨大的市场。根据EvaluatePharma《World Preview 2018， Outlook to 2024》中给出的销售预期，O药和K药均上榜了2024年全球肿瘤药物的销售前五。排名第一的Keytruda销售额将从2017年的38.23亿美元增至2024年的126.89亿美元，复合增长率高达19%，占到全球市场份额的5%；排名第三的Opdivo销售额将从2017年的57.25亿美元升至2024年的112.47亿美元，增长率10%，市场份额5%。
  
  巨额市场也是各公司投入研发的最大驱动力之一。
  
  21世纪经济报道记者查阅全球最大的临床试验网站clinicaltrials。gov数据显示，截至7月26日，全球涉及PD-1的研究有540个，PD-L1有397个。
  
  这也是国内公司最为热衷的领域之一，2018年被认为是国内第一个PD-1/L1药物上市的时间点。国内企业中，君实生物、信达生物、恒瑞医药都提交了各自单抗产品的申报。后续的PD-1/L1临床试验大军还包括百济神州、誉衡药业、科伦药业、丽珠医药等等。
  
  不过，也有观点认为中国目前在PD-1/L1扎堆严重，存在一定的泡沫。
  
  IMS数据显示，国内PD-1、PD-L1抗体以重复开发为主，但不乏一些差异化创新的努力。根据药物临床试验登记与信息公示平台，19个申报临床的PD-1/PD-L1抗体，已经有11个进入临床研究，共涉及10家药企、11个PD-1/PD-L1抗体药物、56项临床研究。参与竞争的药企超过百家，申报临床的接近20家。产品差异化、适应症选择、联合治疗、外部合作等成为差异化竞争的战略手段之一。
  
  “最后谁能胜出，还是要看工艺。目前，国内很多企业的科学家都有海归背景，从技术理念和开发上来说已经跟国外很接近，但从研发的严格性、分子调试和后期试验可能还要加强。”一位医疗投资人认为，“现在投资人已经越来越理性和谨慎，布局PD-1、PD-L1的企业太多，如果不是有非常优秀的团队和具有特色的创新，很难在目前的局面中有出众的竞争优势。”
  
  “在新药研发中，临床的设计方案很大程度上决定了药物的成败，这对国内火热的研发企业是一个借鉴和警示。”中科院上海药物研究所研究员沈竞康在接受21世纪经济报道记者采访时表示，“一方面国内企业研发紧跟国际研发、缩短与国际的差距是好事；另一方面也要反思，如果上百家企业针对同一个靶点或是同样的产品做研究，是高水平的重复，企业要从自身优势出发，结合市场，冷静判断再做研究和研发。”