1在日本曝出严重副作用 明星抗癌药物走下神坛？

• 近日，日本曝出明星抗癌药Opdivo出现严重副作用的新闻，给最近大热的免疫药物PD-1浇了一盆凉水。

  此次涉事的PD-1药物为百时美施贵宝（BMS）旗下俗称“O药”的纳武利尤单抗注射液（nivolumab injection）——Opdivo，在中国商品名为欧狄沃。2014年7月，Opdivo成为全球第一个获批上市的PD-1免疫检查点抑制剂。

  2018年6月15日，CFDA正式批准O药在中国上市，这也是国内首个获批上市的PD-1抑制剂，用于治疗部分非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

  01 “O药”副作用致死？

  先来看下什么事。5月9日，日本共同社报道，据日本厚生劳动省（PSEHB）安全司司长通知，根据上市后药物不良反应案例的积累，为引起医疗保健专业人员等的关注，Opdivo包装说明书进行了更改，在“临床显着不良反应”项目中增加了“垂体功能障碍（CTCAE 4级以上或皮质醇小于4.0μg/dL的严重病例）”的描述。

  据报道，已有11例垂体功能障碍与Opdivo存在因果关系，包括3例黑色素瘤和8例非小细胞肺癌患者，2018年11月7日，有一例非小细胞肺癌死亡病例。

  Opdivo在日本的所有者小野制药株式会社（Ono）在5月10号发表声明回应了这一事件，“尽管Opdivo导致该事件的机制尚不清楚，但ONO认为由于其增强免疫应答的作用，不能排除Opdivo施用引起该事件的可能性。”

  简单归纳总结一下企业方的观点：这些患者并不一定是因为Opdivo发生了副作用反应，但可能有一定的关系。

  对于此次发生的脑垂体炎副作用在中国的情况，BMS中国方面回复21新健康称：

  脑垂体炎作为罕见不良反应，已在全球及中国获批适应症产品说明书中标明，用以提醒医疗专业人士发现并及时采取相应措施。总体而言，相较于化疗，肿瘤免疫治疗的安全性及耐受性良好。

  2018年6月，欧狄沃（Opdivo）在中国获批用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。截至目前，在中国卫生监管部门所批准的适应症范围内，未获悉类似潜在不良事件。 

  据BMS称，Opdivo目前已在全球超过65个国家及地区获得批准，使用患者超过30万。作为目前在非小细胞肺癌免疫治疗研究中随访时间最长的PD-1抑制剂，欧狄沃将晚期非小细胞肺癌患者的五年生存率由过去的不到5%提高到了16%。

  21新健康查阅了美国食品和药物管理局FDA批准Opdivo时的不良反应表述，由于nivolumab（即Opdivo）在美国获批了多个适应症，列举几个如下： 

  2016年5月17日，FDA批准nivolumab用于霍奇金淋巴瘤。最常见（报告至少20％）不良反应是疲劳、上呼吸道感染、咳嗽、发热和腹泻。其他常见不良反应（报告至少10％）包括皮疹、瘙痒、肌肉骨骼疼痛、恶心、呕吐、腹痛、头痛、周围神经病变、关节痛、呼吸困难、输液相关反应、甲状腺功能减退或甲状腺炎。 

  其他免疫介导的不良反应发生在1％至5％的患者中，包括皮疹、肺炎、肝炎、甲亢和结肠炎；21％的患者报告了严重的不良反应；1％至3％的患者中有严重不良反应包括肺炎、胸腔积液、发热、输液相关反应和皮疹。

  2017年2月2日，FDA批准nivolumab治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。最常见的不良反应是疲劳、肌肉骨骼疼痛、恶心和食欲减退。14名患者死于疾病进展以外的原因，其中4名死于肺炎或因nivolumab引起的心血管衰竭。不良反应导致17％的患者停用剂量。

  2018年8月16日，FDA批准nivolumab用于转移性小细胞肺癌的三线治疗，也就是中国获批的适应症。在245名患者中，最常见（≥20％）的不良反应是疲劳、食欲减退、肌肉骨骼疼痛、呼吸困难、恶心、腹泻、便秘和咳嗽。nivolumab在10％的患者中停止了不良反应，25％的患者至少有一次因不良反应而停药。45％的患者出现严重不良反应。最常见（≥2％）的严重不良反应是肺炎、呼吸困难、胸腔积液和脱水。

  02 网红“PD-1”

  O药是近年来不折不扣的“网红”抗癌药之一，其高关注度也让这次副作用事件充满争议。

  O药与其所属的PD-1抗体类药物，是近年来医学领域最热门的免疫治疗，也是最具前景的研究方向之一。 

  不同于传统药物的治疗逻辑，免疫疗法并不直接杀伤癌细胞，其作用对象是免疫细胞，主要靠激发或调动人体自身的免疫系统，动员免疫细胞进行抗癌。