诺奖是诺奖 扎堆的免疫治癌离＂神药＂还有距离

• 　　今年的诺贝尔生理奖颁给免疫疗法和其中之一的PD-1发明者后，一些媒体将癌症免疫治疗吹成了神药，以至于获奖者之一的本庶佑对媒体说，免疫力是治疗癌症的力量，但目前用于肺癌治疗的PD-1纳武单抗（Opdivo）效果并不十分明确，找到应对其副作用的办法是当务之急。

  　　《参考消息》转发相关消息后，还有微博大V说，“诺贝尔获奖也能喷？得了奖还隐藏危机！你危机几个看看”。这就有点盲目崇拜的味道了，所以，我们有必要来聊聊这个话题，以及我国药企创新药投资上的误区。

  　　免疫疗效还没到可以迷信的地步

  　　免疫治疗区别于手术、放疗、化疗，主要是通过口服或注射的方式来治疗癌症，应用于临床的主要是免疫检查点抑制剂和重组CAR-T细胞疗法，我国已批准PD-1的纳武单抗和派姆单抗两个免疫检查点抑制剂销售，还未许可CAR-T细胞疗法上市。

  　　免疫检查点抑制剂的疗法，是调动身体里的免疫系统来杀灭癌细胞。形象地说，PD-1免疫疗法要做的是，给免疫细胞装上一个探测器，抓住伪装成“良民”的癌细胞，并将之绞杀。免疫细胞（T细胞）是身体里的巡警，在身体内寻找癌细胞等不法分子加以消灭，但为了不让其滥用警力，身体也会给免疫细胞加上一些限制。这样一来，就有一些善于伪装的癌细胞伪装成正常细胞逃避T细胞的追杀，PD-1抑制剂加载于癌细胞，相当于给了巡警一双火眼，只要是带有PD-1的细胞，T细胞就对其大开杀戒。

  　　PD-1单抗已在多种肿瘤，如黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌和前列腺癌等实体瘤的治疗中展示出了效果，并因治好了美国前总统吉米？卡特而声名大噪。这位前总统在2015年8月确诊黑色素瘤，那时候癌症已经转移到他的肝脏和大脑，这种情况放在五年前基本上是生机渺茫。但卡特接受了手术、放疗，以及派姆单抗的治疗不久，就发表声明说自己的癌症已经消失了，医生随诊了三个月都没有发现新肿瘤。

  　　据西方公开报道的临床效果，PD-1在非小细胞肺癌和黑色素瘤上的显效率约40%。而中国患者自发使用PD-1抗体治疗的非官方疗效统计看，PD-1抗体对多种实体瘤的显效率约在20%左右。为啥呢？不同人种的淋巴细胞上形成的刹车种类和结构差异可能造成PD-1抗体效果不同。就是黄种人与白种人等身体条件存在差异。即便在显效的案例中，也多在一年左右又会形成对PD-1抗体的耐药。一旦病人耐药，可能就没有多少好办法了。

  　　同时，PD-1单抗还有着较大的副作用。最新一期著名医学期刊《柳叶刀》的一篇通讯文章称，研究者们分析了PD-1疗法治疗之后发生严重心肌炎的101例患者的详细资料，死亡率高达46%。这一疗法还会引发免疫性肝炎、免疫性肺炎、免疫性肠癌甚至免疫性神经系统炎症。

  　　疗效、副作用和高昂的成本都是摆在科学家们面前的现实问题，所以说，PD-1现在只是跨出了关键的一步，还不成熟。

  　　我们再来看CAR-T细胞疗法。

  　　这个疗法的过程是这样的：首先从癌症患者身上抽血并分离出T细胞，然后，通过基因编辑的方法在T细胞上加入一个能识别肿瘤细胞并同时激活T细胞的CAR（嵌合抗体），并经过扩增（即提高加工后的T细胞浓度），回输到患者体内，行使杀灭肿瘤细胞的功能。形象地说，就是给T细胞装上识别癌症细胞的探测器和开关，当探测到癌细胞后，T细胞上的开关打开蜂涌而上绞杀癌细胞。

  　　CAR-T细胞疗法成功的典范是美国女孩艾米丽。2012年4月，年轻的美国女孩艾米丽在经历过急性淋巴性白血病两次复发后，命悬一线。但她的父母并没有放弃，找到了费城儿童医院，加入了诺华的一个I期临床项目（CTL019），并成为第一个细胞免疫疗法治愈的儿童白血病患儿。在她七岁生日的时候，体内的癌细胞完全消失了。不过，艾米丽在治疗过程中，经历了可怕的副作用，由于CAR-T杀癌细胞实在是太快太有效了，于是在瞬间在局部产生超大量的细胞因子，引起惊人的免疫反应。细胞在注射到体内后，Emily迅速发烧，血压骤降，重度昏迷，在重症监护室里靠呼吸机熬过了两周。

  　　与PD-1一样， CAR-T疗法虽然有着光明的前景，但是目存在一些技术难点。

  　　（1）毒副反应的管理，包括细胞因子风暴和神经毒性等；

  　　（2）实体瘤治疗的挑战，包括安全性靶点的鉴定和抑制性肿瘤微环境的克服等；

  　　（3）肿瘤复发的问题，包括抗原的丢失和CAR-T细胞持久性的缺乏等；

  　　（4）生产工艺和质量控制复杂，成本昂贵。对于这些难题，科学家们还在努力中。

  　　我国新药研发走入误区