脓毒症免疫麻痹的机制与对策

发布日期:2019-05-29 来源:网络整理 浏览量:
  • 脓毒症免疫麻痹的机制与对策

    张松

    成都中医药大学附属医院ICU

    火凤凰翻译组成员

    2017年10月加入FPTG

    引言

    免疫麻痹,或者说尽管使用了抗菌药物清除病原菌但自身免疫应答降低而难以恢复,是脓毒症患者死亡的一个重要原因。持续的免疫麻痹会导致原发感染难以清除,同时会增加继发感染的风险。在临床中,免疫功能不全的脓毒症患者被证实容易发生条件致病菌、多重耐药菌及潜在病毒(巨细胞病毒、EB病毒、单纯疱疹病毒-1)感染。在这里,我们回顾了脓毒症所致免疫麻痹相关细胞机制的近期观点及治疗致命免疫麻痹的新进展。

    免疫麻痹怎样发生的?

    我们先对免疫麻痹已确定的机制进行简短的回顾。这些机制已经在动物模型和人类研究中得到很好的证实,包括以下三个主要方面:

    免疫细胞死亡

    脓毒症导致严重的免疫系统细胞的凋亡。脓毒症患者凋亡细胞主要包括CD4 T+细胞、CD8+T细胞、B细胞、NK细胞和滤泡树突状细胞。其中包括两条被确认的凋亡途径:(1)受体死亡途径;(2)线粒体介导途径。

    细胞凋亡的不利影响不仅与免疫细胞严重丢失相关,而且也包括幸存免疫细胞对凋亡免疫细胞的清除。单核细胞、巨噬细胞及树突状细胞对凋亡免疫细胞的清除要么增加抗炎细胞因子(例如,IL-10)的产生,要么因为免疫细胞失能(见下文)而进一步加剧免疫抑制。

    免疫细胞耗竭或“无反应性”

    被致病菌或细菌抗原(例如,脂多糖[LPS])刺激后,强烈的细胞因子应答是健康的、功能良好免疫细胞的共同特点。这一应答的严重障碍在脓毒症中是被公认的,这一状态被命名为“免疫细胞疲惫”“无反应性”“内毒素耐受”。T细胞无应答或者T细胞对抗原应答能力损伤伴随细胞因子释放减少将导致脓毒症患者免疫功能障碍。免疫细胞“无反应性”也发生于巨噬细胞和单核细胞。表面受体的表达以及主要组织相容性复合物MHC II的丢失促使巨噬细胞和单核细胞功能障碍。此外,单核细胞CD14/人白细胞抗原(HLA)-DR的降低与免疫功能障碍的程度及严重脓毒症患者不良结局相关。

    抗炎状态

    脓毒症期间,调节性T细胞(Treg)和辅助性T淋巴细胞(Th)2产生抗炎性细胞因子,但Th1的应答受到抑制。这种对Th1的抑制环境将导致单核细胞产生的TNF-α、IL-1β和IL-6等促炎细胞因子的明显减少。

    最近研究有哪些新认识?

    上文谈到的三个机制虽然在很多研究中得到证实,但是却不太可能是脓毒症导致免疫麻痹的仅有机制,最近的研究中发现了其他的一些机制。

    免疫系统新陈代谢功能障碍

    氧化磷酸化是免疫细胞的主要能量来源。然而,在脓毒症期间,免疫细胞改变其新陈代谢方式为有氧酵解。这个改变是帮助维持宿主的防御功能重要适应机制。这个机制转换的障碍或许可以解释脓毒症期间的免疫麻痹。最近一个具有里程碑意义的研究,研究者发现在脓毒症期间免疫细胞无论是氧化磷酸化还是有氧酵解均大大减弱,研究者同时也发现预期中的代谢转化并没有发生。代谢功能障碍对免疫细胞的结局影响是重大的,因为免疫细胞需要足够的三磷酸腺苷(ATP)或者其他新陈代谢中间产物(例如, NAD+)供应以维持在宿主防御期间重要的细胞功能,包括活化、分化和增殖。

    转录组学改变

    从某种意义上说,细胞功能的改变受基因表达的调控。因此,研究基因表达的改变(例如转录组学)已经在揭示脓毒症宿主应答方面取得重大进展。这些研究表明脓毒症时促炎作用、抗炎作用及线粒体功能障碍的基因表达增加,而翻译启动子、mTOR信号、适应性免疫、抗原呈递等基因表达降低。最近在基因表达上具有里程碑意义的一项研究探索了基因表达的改变与患者层面的结局(如,死亡率)的关联性。作者发现一部分脓毒症患者基因表达的改变与免疫抑制的表型相似,并且定义这一基因表达改变为“脓毒症反应性表型”。这些基因的表型预示着在T细胞衰竭、内毒素耐受及HLA II的表达下调方面将发生改变。这些研究显示免疫抑制的基因表型出现预示着不良预后。

    表观遗传学改变

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