快速治疗抑郁症新假说:一颗药丸心情就能好起来?

• （原标题：快速治疗抑郁症有了新假说）

  抑郁症给人带来极大的痛苦，时常使人产生自伤自残甚至舍弃生命的念头，从而酿成悲剧。而传统抗抑郁治疗起效慢，往往来不及挽救，甚至无法阻止悲剧的发生。如果吃一颗小药丸就能让心情马上好起来，这无疑是患者的福音。

  近日，北京大学第六医院院长陆林教授课题组在英国Molecular Psychiatry（《分子精神病学》）杂志发表了最新研究成果，论文题目是“死亡相关蛋白激酶1与谷氨酸受体2B亚基的解偶联能产生快速抗抑郁样效应”。该研究发现，特异性抑制死亡相关蛋白激酶1与谷氨酸受体2B亚基的结合能产生快速而持久的抗抑郁效果。

  该研究创新性地提出了基于谷氨酸受体的快速抗抑郁作用新理论——突触外DAPK1与谷氨酸受体2B亚基的相互作用在抑郁症病理生理进程中发挥关键调控作用，针对此靶标进行干预会起到快速而持久的抗抑郁作用，为研发新一代无毒副作用的快速抗抑郁药物提供了理论依据和候选靶标。

  抑郁症是一种高复发、高致残性的精神疾病，其主要表现是心情郁闷、丧失兴趣或享受感，且精力不足、乏力少动，并可出现焦虑症状、睡眠和食欲紊乱等。据世界卫生组织调查显示，全球抑郁症患者高达3.5亿以上，中国抑郁症患者已达9000万，是导致人们丧失工作和生活能力的第一疾病，也是全球每年80万人自杀的主要原因。目前临床上常用的抗抑郁药物主要针对单胺类神经递质系统，通常需要数周乃至更长时间才能发挥抗抑郁作用，且对部分患者无效或疗效不佳。因此快速抗抑郁作用神经机理的研究和快速起效抗抑郁药物的研发，是目前抑郁症治疗领域亟待解决的关键问题。

  陆林介绍，谷氨酸是大脑内的一种重要的兴奋性神经递质，在正常生理条件下，它与突触后膜上的谷氨酸受体结合发挥兴奋性作用，维持我们人体的各种生理功能，如学习记忆功能等。在病理（如长期的慢性应激、脑损伤、脑中风等）情况下，细胞外谷氨酸就会大量蓄积，使突触外的谷氨酸受体过度激活，导致细胞的兴奋性毒性和细胞死亡等，引起各种疾病的发生。以往研究表明，拮抗大脑中的谷氨酸受体具有快速抗抑郁的效果，尤其是氯氨酮（俗称“K”粉）对于难治性或自杀倾向的抑郁症或双相情感障碍患者有良好效果，但是介导其快速抗抑郁作用的机制目前尚不清楚。

  陆林教授课题组的研究发现，慢性应激（如日常生活中的挫折或不顺心事件等）导致大脑皮层中负责清除细胞外谷氨酸的星形胶质细胞功能失调，引起神经细胞释放的谷氨酸蓄积并溢出到突触外，激活突触外含2B亚基的谷氨酸受体。这一激活过程是通过DAPK1(死亡相关蛋白激酶1)的活化及其与谷氨酸受体2B亚基的直接相互作用来实现的。抑制DAPK1或特异性阻断DAPK1与谷氨酸2B亚基的结合均能产生快速而持久的抗抑郁作用。谷氨酸受体2B亚基的选择性拮抗剂艾芬地尔也能产生快速抗抑郁作用，且没有成瘾性。由此，陆林教授课题组提出了突触外DAPK1与谷氨酸受体2B亚基相互作用介导快速抗抑郁作用的新假说，这对于快速抗抑郁新药的研发具有重要的指导意义。

  北京大学医学部李素霞副研究员、韩盈博士、北京大学第六医院徐凌志博士为该论文共同第一作者，陆林教授为通讯作者。研究得到国家自然科学基金委和科技部国家重点基础研究发展计划的经费支持。

  文/付东红（北京大学医学部）