RNAi药物 谁将脱颖而出?

发布日期:2019-06-03 来源:网络整理 浏览量:
  • 2017年9月21日,美国生物技术公司Alnylam宣布其RNAi药物Patisiran在一个家族性淀粉样多发性神经病变(FAP)三期临床达到一级、二级终点,这是RNAi药物首次在三期临床达到主要临床终点。这个名为Apollo的试验招募225名患者,使用18个月一级终点mNIS+7和二级终点Norfolk QoL都显著下降,显示该药物不仅减缓疾病恶化,还可能逆转疾病。用药组和安慰剂组退出率分别为7.4和37.7%,也说明用药组疗效显著。两组死亡率分别为4.7%和7.8%,但似乎未达到统计显著。最重要的是Patisiran似乎没有遇到困扰RNA药物的安全性问题,具体数据要在11月的会议公布。受此消息影响ALNY股票当天上扬52%,而竞争对手Ionis下滑9%。

    RNAi及相关药物简介

    Mechanism of RNA interference and miRNA in mammalian cells

    RNA干扰(RNA interference,RNAi)是指在进化过程中高度保守的、由双链RNA (double-stranded RNA,dsRNA)诱发的、同源mRNA高效特异性降解的现象。RNAi是在研究秀丽新小杆线虫(C.elegans)反义RNA (antisense RNA)的过程中发现的,由dsRNA介导的同源RNA降解过程。此后dsRNA介导的RNAi现象陆续发现于真菌、果蝇、拟南芥、锥虫、水螅、涡虫、斑马鱼等多种真核生物中,并逐渐证实植物中的转录后基因沉默(posttranscriptional gene silencing,PTGS)、共抑制(cosuppression)及RNA介导的病毒抗性、真菌的抑制(quelling)现象均属于RNAi在不同物种的表现形式。由于使用RNAi技术可以特异性剔除或关闭特定基因的表达,所以该技术已被广泛用于探索基因功能和传染性疾病及恶性肿瘤的治疗领域。

    2004年9月,《自然》首次刊登了美国科学家Andrew Z. Fire与Craig C. Mello等人撰写的关于RNA干扰的成果文章。时隔不久,RNAi技术取得了非凡的成就。人们逐渐意识到,RNAi将会对生物学的发展带来深远的影响。毫无疑问,打开了RNAi这一潘多拉盒子的Andrew Fire与Craig Mello获得了2006年的生理学或医学诺贝尔奖。诺贝尔委员会成员Goran Hansson在该年的颁奖词中说道:“RNAi为我们了解生命提供了新视角,并为医学发展提供了新工具。”

    Chemical modifications of siRNAs

    对于基于核苷酸的药物而言,其在体内发挥作用的最大障碍在于核酸酶的降解作用及内吞过程中药物分子从内吞体的逃逸。通过化学修饰,如增加2’甲氧基及LNAs等技术,可以提高药物分子的稳定性,延长其半衰期。除了通过化学修饰增加稳定性外,胶囊技术的拓展,也可以提高药物分子的输送效率。常用的输送系统包括脂质纳米粒,如中性脂肪乳剂或靶向部分连接的树状大分子复合物。对于药物输送系统,最大的挑战性在于潜在的免疫刺激作用及对病变区域靶向特异性的缺失。

    Comparison of RNAi drug with two major classes of traditional pharmaceutical drugs—small molecules,and proteins and antibodies

    相比于传统的小分子药物及蛋白类药物,RNAi类药物具有自身独特的优势,如上图所示。RNAi类药物可以做用于所有的靶点,包括一些目前认为不具有成药性的靶点,且先导分子能够被快速的确认和进行优化。对于小分子药物而言,最大的挑战在于如何找到具有高度选择性及治疗活性的化合物;这是一个耗时耗力的过程,并且对于很多靶点而言,成功遥不可期。而在RNAi药物开发领域,确定具有高度选择性和抑制活性的序列变得非常迅速高效,这一点已在很多药物靶点上得到了验证。而对于蛋白及抗体类药物而言,主要的技术挑战在于生产过程。对于蛋白类药物,细胞级别的生产往往得率较低,且蛋白本身往往会出现聚集变性等过程。与之相反,目前siRNAs可以通过化学合成方式获得,过程简单。另外,受限于作用原理,RNAi类药物只能是某些特定靶点的抑制剂,而小分子药物、蛋白类药物及抗体类药物既可以发挥抑制剂作用,又可以作为激活剂形式出现。总而言之,RNAi类药物是一类新颖的药物开发策略,有望成为现有药物体系的一类很好的补充。

    本文即对目前进入临床2-3期研究的代表性RNAi药物做一简要综述,同时还包含了用于HCV治疗的miRNA类药物Miravirsen。上述以RNAi为主的寡核苷酸类药物的研发,有望为药物治疗市场开辟一片新天地。

    部分RNAi类药物研发进展

    Patisiran (ALN-TTR02)

    2017年9月21日,ALNY (Alnylam Pharmaceuticals,Inc)制药公司和赛诺菲共同宣布,治疗遗传性hATTR淀粉样变性RNAi (RNA干扰)药物Patisiran到达主要有效终点以及所有次要终点,圆满完成名为APOLLO的临床III期试验。

    家族性淀粉样多发性神经病变(FAP)是一种罕见的遗传缺陷,可导致破坏神经的致命蛋白累积。这个病不仅严重影响生活质量,而且也致死性很高,诊断后生存期低于15年。其中最常见的致病蛋白为甲状腺素运载蛋白(Transthyretin,TTR)。TTR有可能在神经、消化道、心脏和眼睛等地方累积。该疾病目前治疗方法非常有限,由于TTR大部分是经由肝脏而生成,因此在疾病早期可采用肝移植手术。这种疾病很难用传统药物控制,而RNA药物如Patisiran和Ionis的反义核酸(ASO)药物NEURO-TTR可以选择性降解TTR的mRNA避免毒性蛋白的合成。

    Timeline of access to anti-amyloid therapies for patients with hereditary transthyretin amyloidosis with polyneuropathy

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