提醒甲状腺激素调控血糖稳态的新机制

• 提醒甲状腺激素调控血糖稳态的新机制 

   

  2型糖尿病（T2DM）是一种复杂的内排泄和代谢疾病，遗传和环境要素相互效果表现为异质性的病理特征，并伴随不同程度的胰岛素反抗及其他内排泄紊乱。高血糖是T2DM的基本特征，因而达到正常的血糖水平成为T2DM医治的首要方针。

  胰高血糖素样肽-1（glucagon -like peptide 1，GLP-1）是一种肠道激素，在调节血糖、以葡萄糖依靠的方式促进胰岛素排泄、按捺胃排空和摄食等方面发挥重要效果。近年来GLP-1类似物以及避免GLP-1降解的药物现已用于医治T2DM，因而，深入探究GLP-1内源性释放机制以及对葡萄糖稳态的调控机制将有助于为T2DM的确诊和医治提供新的理论依据和效果靶点。

  甲状腺激素（TH）的首要活性形式包括T3和T4，其间T3的活性最强，其生物学功用首要由TH受体（TR）介导。TR 属于核受体超家族中的一员，是配体（T3）依靠的转录因子，有α和β两种亚型，其间TRα在心脏、骨骼、肌肉和脂肪等组织中表达较高，而TRβ则首要表达在肝脏、肾脏、垂体等组织中。甲状腺对糖代谢具有显著的影响，但由于甲状腺激素在不同组织中对葡萄糖耐量和胰岛素敏感性的效果或许会对机体的血糖水平发生不同的影响，其潜在的效果机制尚不确认。

  2022年10月27日，中国科学院上海养分与健康研讨所应浩课题组在 Nature Communications 期刊在线宣布了题为：Hepatic thyroid hormone signalling modulates glucose homeostasis through the regulation of GLP-1 production via bile acid-mediated FXR antagonism 的研讨论文。

  该研讨发现，甲状腺激素可以经过GLP-1与血糖稳态树立联络。激活肝脏甲状腺激素信号通路具有促胰岛素排泄和下降血糖的效果，效果方式为经过按捺CYP8B1的表达而改动胆汁酸的组成，添加了具有FXR拮抗效果的non-12α-羟基胆汁酸的水平，然后经过按捺肠道FXR信号通路来添加GLP-1的发生，提醒了以肝脏为靶点的TRβ激动剂在未来具有医治2型糖尿病的可行性。

  

  该研讨发现，甲状腺激素（TH）的活性形式-三碘甲状腺原氨酸（T3），可以显著促进GLP-1和胰岛素的排泄，然后改善了甲减模型小鼠的血糖稳态。利用GLP-1受体拮抗剂可以按捺T3促进胰岛素排泄和下降血糖的效果，阐明T3关于血糖稳态的调控依靠于GLP-1。

  该研讨进一步利用肝脏组织特异性敲除甲状腺激素受体β（TRβ）的转基因小鼠模型以及靶向肝脏的TRβ选择性激动剂，发现肝脏TRβ介导的TH信号通路关于T3调控GLP-1和胰岛素的排泄以及T3下降血糖的效果都是不可或缺的。同样，在饮食诱导的肥胖小鼠模型中，靶向肝脏的TRβ选择性激动剂同样可以提高胰岛素和GLP-1的水平并下降血糖。在分子机制方面，T3经过按捺肝脏CYP8B1的表达水平改动了胆汁酸的组成，而且添加了具有法尼醇X受体（FXR）拮抗效果的胆汁酸的比例，然后按捺了肠道FXR信号通路，最终促进了GLP-1和胰岛素的排泄。

   

  肝脏甲状腺激素信号通路在调控血糖稳态中的效果

  该研讨还发现在甲状腺功用正常的人群当中，T3水平无论是与GLP-1水平仍是与具有FXR拮抗效果的胆汁酸的水平之间均具有生理学相关性。研讨标明甲状腺激素关于保持血糖稳态的重要性，提醒了肝脏TH-TRβ信号通路经过胆汁酸介导的FXR拮抗效果调控GLP-1发生的新机制，经过本研讨将为T2DM及其相关代谢疾病的新疗法的开发奠定理论基础。

  中国科学院上海养分与健康研讨所博士研讨生颜莹为该论文的榜首作者，中科院上海养分与健康研讨所应浩研讨员和复旦大学隶属医院中山医院蒋晶晶副主任医师为本文的通讯作者。该研讨得到了国家自然科学基金委员会及糖脂代谢的时空网络调控重大研讨计划重点项目的支撑，一起也得到了北京大学基础医学院姜长涛研讨员、天津医科大学房中则教授、上海药物所谢岑研讨员和上海交通大学医学院隶属瑞金医院王计秋研讨员的帮助和中国科学院上海养分与健康研讨所公共技能渠道和动物渠道的支撑。