两种β-内酰胺类抗生素的联合应用

• 两种β-内酰胺类抗生素的联合应用 
  
  
  β-内酰胺类抗生素是一类最常用的抗菌药物，包括青霉素类、头孢菌素类及非典型β-内酰胺类，其化学结构中均含有β-内酰胺环。
   
  工作实践中，为了扩大抗菌谱，临床常采用以β-内酰胺类为基础的联合用药，治疗单一抗生素不能控制的混合感染或病因未明的严重感染；为降低药物的毒副作用、减少耐药性的发生、获得协同作用等，也常联合用药。
   
  比较常用的是β-内酰胺类与氨基糖苷类或大环内酯类联用，临床上有的医生会采用两种β-内酰胺类联用，这种做法，是否可行呢？
   
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  能否联用看作用机制
   
  β-内酰胺类通过与青霉素结合蛋白（PBPs）结合抑制细胞壁的生物合成引起细菌死亡而发挥杀菌作用。β-内酰胺类与PBPs结合力强弱和结合PBPs数目的不等，表现出程度不等的抗菌作用。且不同的细菌具有不同的PBPs。
   
  过去认为两种β-内酰胺类联用因为作用靶位相同会产生拮抗作用，但现在研究表明不一定都拮抗，也可以有协同作用，取决于特定的药物。
   
  当联用的两种药物分别作用于不同的PBPs时可产生协同作用，或者两种β-内酰胺类联用其中一种发挥β-内酰胺酶抑制作用时，亦可产生协同作用。
   
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  产生协同作用的两种β-内酰胺类抗生素联用
   
  ■ 美西林与其他β-内酰胺类
   
  美西林的靶位蛋白为PBP2，单独使用作用弱，若与作用于PBP1和PBP3的抗生素合用治疗革兰阴性杆菌感染，可提高杀菌作用。
   
  与氨苄西林、羧苄西林、头孢西丁及头孢孟多等联合应用，美西林对PBP2有很强的亲和力，使细菌形成大而圆的细胞，而其他许多β-内酰胺类主要作用于PBP1和/或PBP3，使细菌形成丝状体。
   
  因此，两者联合应用常可获协同作用，使细菌迅速死亡。
   
  ■ 阿莫西林与头孢噻肟
   
  低浓度的阿莫西林可使PBP4及PBP5达到部分饱和，而头孢噻肟可使PBP2及PBP3完全饱和，在治疗肠球菌感染时两者联用具有很强的临床疗效，反映了两者协同作用和抗菌活性的存在。
   
  ■ 哌拉西林/头孢吡肟与氨曲南
   
  头孢吡肟具有高度的水溶性，能快速穿透革兰阴性杆菌的外膜，与PBP2靶位亲和力强。哌拉西林主要针对革兰阴性杆菌，对PBP3有高度亲和力，对PBP2有中度亲和力，高浓度时对PBP1a、PBP1b也有较强的亲和力，对绿脓杆菌、肺炎克雷伯杆菌等效果良好。
   
  氨曲南取代氨基糖苷类与β-内酰胺类联用特别适用于老年人和肾功能损害患者。它通过与敏感需氧革兰阴性菌细胞膜上的PBP3高度亲合而抑制细胞壁的合成。氨曲南对各种β-内酰胺酶高度稳定，但可被超广谱β-内酰胺酶水解。
   
  因此，哌拉西林和头孢吡肟与氨曲南作用机制虽然相同，但作用靶点不完全一致，联合应用理论上可产生协同作用。