媒体：青蒿素发现始末的原理

• 媒体：青蒿素发现始末的原理
  
  
  
  
  　　“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之。”受古代典籍启发，屠呦呦团队将一味药草变成挽救生命的现代良药。以青蒿素为基础的复方药物成为治疗疟疾的首选药物，世界卫生组织已经将全民服药方案纳入疟疾防治指南。
  　　21世纪以来，青蒿素和它的衍生物成为全球抗疟的一线药物，2000年至2015年，全球可能患疟疾的人群发病率下降37%、疟疾患者死亡率下降60%，共挽救了620万人生命。
  　　青蒿素出自一种名叫黄花蒿的小草。此草在中国南、北方随处可见，真正的贱如草芥，它怎么成了千古疟魔的克星？又是如何被发现的呢？
  　　战场告急
  　　越军求援，中方搜寻新药
  　　1965年，越南战争爆发。美、越两军苦战在亚洲热带雨林，疟疾像是第三方，疯狂袭击交战的双方，万千官兵逃过枪林弹雨，却被疟疾击倒，即使活命者，也丧失了战斗力。
  　　疟疾病原疟原虫潜于雌蚊体内，雌蚊叮人时，它将长梭形孢子随雌蚊口液注入人体。孢子进入人体后随血流前进，首先侵入肝细胞，以肝细胞质为营养，在肝细胞内发育和裂体生殖，然后逸出坏死的肝细胞，钻入红血细胞，再在红细胞内继续生长、裂殖。人体大量红细胞破裂，加之裂殖子代谢物释放到血液里，引起人体一系列生理反应，高热、寒战、贫血、脾肿大，直至死亡。这是一种古老的疾病，蚊虫肆虐处，总有它的魔影。
  　　为战胜疟疾，美国投入巨额科研经费，并动员西方各国制药的力量，像研发战争武器那样，为侵越部队研制抗虐的新药。
  　　相比之下，越南军队连一点喹啉类的药物也没有，越南唯一的办法，就是向中国紧急求援。1964年，毛泽东主席对越方的求援作出批示，周恩来总理随即下令，以军工项目的名义紧急研制“抗美援越”的抗疟新药。
  　　中国军事医学科学院立即行动起来。该院科研人员中、西医并进，一是以现有喹啉类西药为基础，合成新药；二是研发中药常山碱。两年下来，两条路皆为死胡同。研发西药是西方国家的强项，美英法德比瑞所有大药厂加起来开发不出有效的抗疟西药，基础薄弱的中国想在西药上有所建树谈何容易？再就是选材失误，常山碱被发现毒性太大，不宜使用。
  　　越南战场医疗抢救上频频告急，1967年5月23日，周恩来总理再次就研发抗疟新药问题作出批示，并在军事医学科学院内特设了一个“523办公室”，要求调动全国的力量，大打一场研发抗疟新药的战役。
  　　一时间，广西、云南等七大省市的医药力量被动员起来，无数支小分队深入山林、原野，采集各式各样的中草药。然而遗憾的是，中草药试过3200种，仍没有满意的结果，“人海战术”在科技研发上并非有用，科技研发更需要专业上的精英和天才。
  　　临危受命
  　　承担重任，开始潜心研究
  　　1969年1月，北京广安门医院一位参与抗疟研究的针灸医生，向“523办公室”负责人推荐说：“中医研究院的屠呦呦是个兼通中西医的人才，研发新药应当去找她。”研发目标久攻不下，“523办公室”求贤若渴，正、副两位主任立刻前往中医研究院。“523办公室”两位负责人查阅屠呦呦工作业绩，发现屠呦呦大学毕业参加工作仅3年，就在防治血吸虫的生药学研究上创出两项成果，被评为“社会主义建设积极分子”，毅然决定起用屠呦呦。
  　　当时分配给屠呦呦的任务有两个：一是寻找新药；二是继续在中药常山碱上做文章，想办法去掉常山碱的毒性，解决服后呕吐的问题。接到任务起，屠呦呦夜以继日地工作，她从历代医籍本草中的有关方药、各地地方药志以及对许多老中医的采访中，收集汇总出包括内服、外治、植物、动物和矿物等2000多个治疟方药，然后精选出640个，编成《疟疾单秘验方集》，送交“523办公室”。
  　　然而，《疟疾单秘验方集》并未引起有关部门的重视。屠呦呦等不到下文，只好自己去实践，可惜试过一次又一次，效果都不行。其间，她曾研究过青蒿，但却与之失之交臂。古人在古籍中只说青蒿驱疟有效，并未说明青蒿入药的是哪一部位，根？叶？还是茎？加之她择取青蒿的范围也十分有限，只能是北京药店的现货，因此实验中她看到的是疗效不稳，还有毒性。
  　　至此，屠呦呦都有点犹豫了，全国最精尖的科研部门、七省市的同行们试过几千个方药都没成功，自己的科研小组地处北京，药材来源仅限于药店，能搞出什么结果？这时，屠呦呦被调到海南疟区实验室工作半年。在那里，屠呦呦亲眼目睹了疟魔的猖獗。尤其是脑疟，一个壮劳力病情发作起来能立刻被击倒。显微镜下，患者一滴血液中密密麻麻全是疟原虫，临床称之“满天星”。这样的患者很少能够挺过来。想到越南雨林中备受疟魔摧残的越南军民和在那里抗美援越的中国军人，以及世界上生活在疟区中的亿万人口，屠呦呦深感医药工作者肩负责任的重大，决心要把这项工作进行到底。
  　　1971年，越南战争进入最残酷阶段，同时国内南方地区也有抗疟的巨大需求。卫生部、总后卫生部和军事医学院等组织全国抗疟队伍在广州召开抗疟誓师大会。周恩来总理给会议发来电报，再次作出重要指示，要求加大研制抗疟药物的力度。全国抗疟的高潮再次掀起。屠呦呦参加了这次大会，会后她的工作不仅得到有关部门的重视，而且允许她组建一个4人的科研小组，加大动物实验的规模。
  　　峰回路转
  　　古籍“淘宝”，挖出惊世良药
  　　屠呦呦重整研发的思路。她想，为何历代名医称道的好药，诸如青蒿，今日众人试之却无明显的疗效？她再次埋下头去，重读一本本中医古籍。
  　　一天，当她读到东晋葛洪撰写的《肘后备急方》时，其中一句话猛然提醒了屠呦呦。“青蒿一握，以水一升渍，绞取汁，尽服之。”屠呦呦当即就想：浸泡、绞汁？干吗不用水煎呢？是否害怕水煎的高温或酶的作用，破坏了青蒿的疗效？
  　　如此一想，屠呦呦就改用将温度控制在60℃的乙醚冷浸法处理青蒿，然后将提取物注入染有鼠疟的小白鼠，发现对鼠疟的抑制率一下子有了明显的提高。这结果让屠呦呦非常兴奋，证明低温提取是保障青蒿疗效的一大关键。随后她进一步改用低沸点溶剂处理青蒿，得到的提取物疗效更高更稳。1971年10月4日，即在广州会议后屠呦呦提取到191号（即191次实验）药物样品时，所做的动物实验，惊人地显示出100%的抑制率。屠呦呦和她的科研组小组欣喜若狂。因为这意味着青蒿的提取物统统地杀死了鼠疟原虫，那它极可能也是人疟原虫的克星（注：鼠疟和人疟分属不同的疟疾原虫）。
  　　药物的实验必须要反复而又多方面地予以重复。当屠呦呦取来另一批青蒿生药再做实验时，不想疗效却锐减。屠呦呦不得不从生药学的角度仔细地研究青蒿。历经反复实验，最后屠呦呦和她的科研小组发现青蒿药材含抗疟活性的部分是在新鲜的叶片里，而非根、茎部位；最佳的采摘时节是青蒿即将开花的时刻。摸到这些规律后，屠呦呦方知过去人们为什么老在青蒿的门前走弯路？
  　　随后，屠呦呦又把青蒿提取物成功分离成中性和酸性两大部分。后者毒性大，而且还没有抗疟的功能，屠呦呦除掉这一部分，由此也解决了中草药含毒的副作用。在证实了中性部分是青蒿抗疟的有效成分后，屠呦呦又做猴疟的实验，同样取得了理想的效果。