目前,已有许多实验研究证明,胰岛移植不仅可以纠正1 型糖尿病患者的糖尿病状态,而且可有效防止糖尿病性微血管病变的发生与发展,是1 型糖尿病的一种理想治疗方法。

　　一、胰岛移植的现状

　　胰岛移植成活的重要指标是,患者由胰岛素依赖转变为非胰岛素依赖。目前,国际上应用优化围移植方案,患者在术后转变为非胰岛素依赖可达20 %。但一些因素仍制约着该技术的成功开展:免疫抑制药物致糖尿病作用;免疫排斥反应;长期免疫治疗的致癌作用;移植的B 细胞数量不足及异位移植对胰岛移植物的损害作用。

　　上海市第一人民医院早在20 世纪80 年代初就开展了人胎胰岛移植实验研究和临床应用,取得了较好的近期疗效,但大多远期疗效不够理想。同时,胰岛移植物来源紧缺,严重制约了胰岛移植研究的开展,因此寻找胰岛移植物的来源已成为当务之急。近来,加拿大报道了11 例成人经胰岛门静脉移植胰岛的1 型糖尿病患者,完全不用糖皮质激素免疫治疗,全部成为非胰岛素依赖。该研究尽管在技术上克服了以往的某些不足,但所需的胰岛数量较大。

　　随着当代分子学、细胞学和生物学技术的进展,增加了将其他来源的细胞经基因工程改造成胰岛素分泌细胞的可能性。

　　二、胰岛细胞的分化调控与干细胞来源

　　胰岛成熟时,细胞会呈现从多激素分泌状态向单激素分泌状态转变。人胎儿胰腺内分泌细胞具有一个共同的前体干细胞。胰岛细胞不能分裂,但有趣的是在胰腺损伤后呈现胰岛再生。再生过程包括腺管样上皮细胞向激素表达细胞分化。近来研究显示,胰岛素基因局限于B 细胞,通过特异性转录因子进行特异性调控。

　　在理论上,胰岛中的B 细胞能从多能干细胞包括胚胎干细胞、胚胎生殖细胞及胚胎癌细胞等,或定向干细胞如胰管上皮细胞,分化而来。

　　胚胎干细胞:会产生出能表达胰岛素及其它胰岛激素的细胞。该类细胞能自身聚集以形成立体的细胞团,结构与正常胰岛细胞相类似,葡萄糖可促发这些细胞释放胰岛素。但是,这类细胞资源具有伦理方面的问题,近年来的研究主要集中在成人胰岛干细胞的分离。

　　人体增殖性胰岛细胞:近来用人类来源的增殖性胰岛细胞经基因改造可产生胰岛素分泌细胞株。其来自于持续性婴儿高胰岛素性低血糖症患儿的胰岛细胞,体外将所缺陷的基因导入,产生一种细胞系,显示能产生在正常范围内的葡萄糖敏感性胰岛素分泌。然而要用于临床尚需全面了解其生物学行为。

　　胰腺导管干细胞:近来某些研究显示,成人干细胞的功能可塑性可能比预想的大得多。成人干细胞的应用,将摆脱被伦理问题困扰的胚胎干细胞应用,且可进行自体移植。在成人胰管上皮及胰岛细胞内,存在具有分化成胰岛细胞潜能的胰腺导管干细胞及胰岛祖细胞。这些细胞为一类特殊的细胞群体。经巢蛋白,目前作为胰岛干细胞的主要筛选标志。胰岛内的经巢蛋白阳性细胞,既不表达胰岛激素包括胰岛素、胰高糖素等,亦不表达血管内皮或神经原的标志。经巢蛋白阳性细胞聚集区位于胰腺的导管,与导管上皮细胞显著差异在于不表达上皮细胞的标志———细胞角蛋白19 。

　　分离后,经巢蛋白阳性细胞具有异常的增殖能力,在体外培养约8 个月,能反复克隆,并具有多种潜能。胰腺导管干细胞,体外持续培养并不断传代3 年以上,细胞数增殖近I 万倍,可呈现较典型的胰岛样结构,并对高浓度葡萄糖有胰岛素释放应答反应。

　　三、转基因生成胰岛素分泌细胞

　　在基因水平设计一种胰岛素分泌B 细胞,与从尸体胰腺分离的胰岛细胞相比,这些B 细胞可能具有潜在的优点。首先,它们可在相对价廉的条件下生长,并且可在无病原体环境中大量获得;其次,它们具有克隆特性,故可保持高度的增殖能力及其自身的功能特征。应用肿瘤细胞株经改造成的胰岛素分泌细胞,无论是胰腺或内分泌来源,用作糖尿病治疗均有严格的限制,一方面具有生瘤的可能;另一方面对葡萄糖反应性可能存在缺陷。而将PDX - 1 基因经腺病毒载体导入肝细胞,会使肝细胞胰岛素含量增加25 倍、血浆胰岛素水平增高3 倍。PDX - 1 导入的细胞可分泌具有生物活性的胰岛素,表明PDX - 1 具有使胰外组织向B 细胞表型分化的能力。

　　四、与造血干细胞的联合移植

　　尽管胰腺组织移植能恢复血中葡萄糖稳态,但移植物常受到急、慢性排斥反应及自身免疫表达的干扰,一种最近被认为有希望阻止上述破坏过程的策略是,骨髓移植诱导的供者与受者造血干细胞嵌合体。该方法的应用对1 型糖尿病具有3 个方面的主要作用:提高胰岛对胰腺或胰岛移植物的耐受;防止自身免疫在移植过程中表达;防止1 型糖尿病前期者发生明显的糖尿病。同时这种嵌合体避免了常规骨髓移植的致死性并发症。