中国医学科学院北京协和医院王姮

　　编者按美国糖尿病学会(ADA) 第63 届年会于2003 年6 月13～17 日在美国的新奥尔良举行。这是一个糖尿病领域的世界盛会,但由于SARS 的影响,我国没有代表参会。

　　为了让广大医师能及时了解此次大会的最新进展,我们特别邀请北京协和医院糖尿病专家王姮教授担任本期会议快讯的主任编委,对会议的4 个重要专题(糖尿病与妊娠、胰岛素作用与胰岛素抵抗的研究、胰腺和胰岛移植的临床应用前景、脂肪激素与脂肪酸代谢研究的新观点) 进行综述,以飨读者。

　　本届年会有关糖尿病与妊娠的临床和基础研究内容比较丰富,现予以简要介绍。

　　基础研究

　　1. 炎性反应与糖尿病

　　J ing 等研究了在妊娠和非妊娠C57BL KS/J lepr ( / ) 小鼠以及有妊娠糖尿病( GDM)C57BL KS/ J lepr ( db/ ) 小鼠中诱发的胰岛素抵抗与胎盘肿瘤坏死因子α( TNF - α) mRNA表达的关系,发现血清和组织中的TNF - α浓度均有升高,可能与胎盘TNF -αmRNA 的表达增多相关。

　　Iinoue 等观察了妊娠和哺乳大鼠过氧化物酶增殖体激活受体( PPAR) - γ、TNF - α mR2NA 与脂蛋白脂酶(L PL) 、激素敏感脂酶(HSL)活性的关系,发现PPAR - γ和TNF -αmRNA在妊娠和产后保持不变,L PL 和HSL 在妊娠期升高,产后和哺乳期降低。表明大鼠体脂改变与PPAR - γ和TNF - αmRNA 的基因表达水平无直接关系,妊娠期L PL 和HSL 活性改变提示其可能是母体脂肪组织的调节因子。

　　TNF - α和瘦素是胰岛素抵抗的重要标志。这两种细胞因子在糖尿病妊娠胎盘产生增多,Radaelli 等通过芯片分析了GDM 时除TNF-α和瘦素外的其他细胞介质与胰岛素抵抗的关系,对4 例GDM 妇女作胎盘活检,用人寡核苷酸基因芯片对胎盘标本进行检测,发现了有显著意义的修饰基因。提示GDM 激发的一系列细胞反应源于胎盘基因转录水平,炎性反应途径的高活性和随后的内皮功能紊乱表明胎盘活性改变可引起胰岛素抵抗。

　　2. 氧化应激和糖尿病胚胎病

　　Pax - 3 编码的Pax - 3 转录因子对于神经管的形成必不可少。Wang 等在GDM 的胚胎小鼠模型中通过分析Pax - 3 转录控制元件研究氧化应激阻滞Pax - 3 表达,从而导致神经管发育畸形的机制。研究显示,氧化应激破坏了DNA 结合因子和Pax - 3 转录控制元件之间的联系,而后者对分化过程中的诱导是不可缺少的。

　　糖尿病妊娠增加了后代先天畸形的危险,以神经管闭合不全(NTDs) 常见。非糖尿病妊娠母亲口服叶酸可以消除NTD 的高危因素,为了解叶酸对糖尿病妊娠是否产生同样效果,Wentzel 等观察了体外和大鼠体内高血糖环境中叶酸的作用,发现体外和体内糖尿病样环境可引起胚胎的发育异常,给予叶酸可消除这种畸形。建议补充叶酸预防糖尿病妊娠引起的畸形。

　　母亲有糖尿病容易引起后代骨骼畸形,如无(下) 颌或小颌畸形。Eriksson 等应用近亲繁殖糖尿病胚胎病大鼠模型,研究疾病形成与易感遗传因子的关系。他们比较了易患骨骼畸形的L4 大鼠和不易患骨骼畸形的Wistar 大鼠,发现5 种染色体中有6 个区与糖尿病妊娠的下颌畸形有关。对L4 大鼠基因组的分析获得了新的遗传信息,即可在糖尿病妊娠中检出致畸基因。

　　临床研究

　　1. 妊娠糖尿病的诊断标准

　　为判定75 g 葡萄糖口服耐量试验与50 g糖负荷和100 g 葡萄糖口服耐量两步试验对诊断GDM 的有效性和经济性,Nicholson 等采用判定分析模型来分析上述两种方法对于GDM筛查的意义。结果显示,经济有效的筛查GDM的方法判定依赖于人的偏重点。然而从总体改善新生儿转归来看,75 g 葡萄糖口服耐量一步试验是筛查GDM 最为经济有效的方法。

　　急性期细胞因子如C 反应蛋白(CRP) 和IL - 6 是2 型糖尿病事件的预测因子,提示慢性亚临床炎症是糖尿病形成的因素,GDM 妇女是2 型糖尿病的高发人群。Retnakaran 等对180 名妊娠妇女根据糖耐量、体质指数进行分组,发现母体血中CRP 水平和妊娠前的肥胖显著相关,提示母体肥胖可介导系统性炎性反应导致胰岛素抵抗和血糖调节异常。

　　2. 妊娠糖尿病的处理

　　意大利Bonomo 等进行的一项多中心研究,使用超声方法测量胎儿对胰岛素敏感的组织,间接了解胎儿的胰岛素利用情况,以指导GDM 的治疗。229 例在妊娠28 周内被诊断为GDM 的病人入组后开始饮食治疗和血糖监测,2 周后分为常规组(血糖目标为空腹90mg/dl ,餐后120mg/ dl) 和试验组。试验组每2 周用超声测量胎儿腹围,并据此调整血糖目标,如果胎儿腹围达到相应胎龄的第75 百分位,血糖目标为80/ 100 mg/ dl ;如果低于第75 百分位,血糖目标为100/ 140 mg/ dl 。为将血糖控制在目标值以下,可加用或调整胰岛素剂量。试验终点包括巨大儿(MS ,出生体重≥4000 g) 、大于胎龄儿(L GA) 和小于胎龄儿( SGA) 。结果显示,试验组的MS 和L GA 均显著低于常规组(P< 0. 05) 。表明用超声指标指导GDM 治疗有一定价值。

　　Evelyne 等对有GDM 史妇女再妊娠时发生GDM 与膳食的关系进行了前瞻性研究。结果显示,99 例GDM 再发者在年龄、两次妊娠间隔、本次和前次妊娠开始的体重、体质指数、种族、糖尿病家族史、吸烟或运动习惯及前次妊娠的胰岛素需要量均无显著差别。校正上述影响因素后提示与GDM 再发有关的因素包括产次、饮食中多不饱和脂肪的比例及总脂肪量。

　　3. 妊娠糖尿病母亲的后代

　　Sobngwi 等研究了妊娠中发现的1 型糖尿病母亲的成年子女的胰岛素敏感性、胰岛素分泌及胰腺多肽( PP) 情况。结果显示, PP 是胰腺副交感神经冲动的标志。1 型糖尿病母亲的成年子女中糖耐量减低( IGT) 者占33 % ,而对照组1 型糖尿病父亲的成年子女中无IGT。两组胰岛素敏感性相似,但OGTT 试验后1 型糖尿病母亲的成年子女的胰岛素分泌低于对照组,表明暴露于宫内糖尿病环境的成年子女较高的IGT 发生率与胰岛素分泌缺陷有关,而胰岛素分泌缺陷可能与副交感神经紧张性降低有关。

　　4. 妊娠糖尿病的转归

　　血糖控制不佳与糖尿病视网膜病(DR) 进展相关,此时快速降低血糖是否为DR 的危险因素尚不肯定。Aljabri 等回顾性研究了妊娠开始时的糖化血红蛋白( HbA- (1c) ) 水平、HbA-(1c) 改善程度与DR 的进展关系,发现DR 进展与开始时较高的HbA- (1c) 水平及高血压显著相关,但HbA- (1c) 改善程度、血糖(毛细血管法测定) 与DR 的进展无明显关系。

　　妊娠过程中出现的高血压、糖尿病与随后的胰岛素抵抗、长期心血管危险之间的关系存有争议。Bosnyak 等对有先兆子痫史、GDM、妊娠高血压史妇女分娩后随访1～3 年,发现与对照组相比,妊娠过程中出现GDM 和先兆子痫的妇女在分娩后2 年,有较高的胰岛素抵抗和心血管病危险,认为GDM、先兆子痫和高血压史是增加心血管疾病危险的潜在标志。

　　有GDM 史的妇女步入中年后可能出现胰岛素抵抗综合征( IRS) ,Miccoli 等观察了116名有GDM 史的妇女分娩2 年后IRS 的发病率,发现她们腰围和体质指数均高于对照组,空腹血糖、胰岛素和胰岛素敏感指数也较高。按照WHO 和成人治疗小组Ⅲ的IRS 诊断标准,对照组无人满足IRS ,而有GDM 史组IRS 发病率分别为3. 5 %和12 %。

　　杰出科学成就奖

　　本届大会年度杰出科学成就奖授予了纽约哥伦比亚大学糖尿病和内分泌研究中心主任Domenico Accili 博士。

　　Accili 博士在发现胰岛素受体某些特殊位点突变可引起胰岛素抵抗性糖尿病的基础上,率先建立了胰岛素和胰岛素样生长因子信号传导路径靶基因突变的小鼠模型,以及缺失胰岛素受体基因的“基因敲除”小鼠模型。还设计建立了导致2 型糖尿病的各种单基因敲除小鼠模型,推动了各国人类2 型糖尿病基因研究的进展。

　　Accili 博士在胰岛素作用中转录因子作用机制方面也有突出贡献。通过对C. elegans 蛔虫的基因研究,明确了Foxo 1 在肝脏、胰岛β细胞和脂肪细胞的胰岛素抵抗中起主要作用。Accili 博士对Foxo1 在整体水平上导致β细胞、肝脏和脂肪细胞胰岛素抵抗的重要性完成了开创性的工作。

　　目前,Accili 博士着力于研究不同组织在胰岛素抵抗性糖尿病发病中的作用及β细胞对胰岛素抵抗的代偿机制。并开始采用新的遗传学方法在选择的靶组织中激活基因表达,建立胰岛素受体基因转入的小鼠模型。

　　本届大会上,Accili 博士作了题为《Insulin.Resistance : From Triumvirate to Democracy》的演讲,报告了胰岛素作用与胰岛素抵抗系列研究和最新进展。