教你如何识别这些“特殊类型糖尿病”

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  如何成为糖尿病诊断高手——教你识别“特殊类型糖尿病”

   

  糖尿病分型不能“非一即二”

  按照1999年世界卫生组织（WHO）颁布的分类标准，糖尿病分为1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病和特殊类型糖尿病。其中，2型糖尿病最多，占90%以上，而“特殊类型糖尿病”最少，不到1%。

  目前的糖尿病分型是基于病因划分的。之所以要重视糖尿病的分型问题，是因为只有准确分型，才能保证临床治疗的精准。由于我们临床上接触的糖尿病患者绝大多数是1型或2型，久而久之，很容易形成“非一即二”的思维定式，对糖尿病的分型流于简单和草率，致使一些“特殊类型的糖尿病”被误诊或漏诊。

  临床实例

  患者1，男性，33岁，发现血糖高5年。身高1.78米，体重89千克，BMI28.1千克/米2，体型肥胖。当初该患者无明显口干、口渴、多饮、多尿、消瘦等症状，体检时发现空腹血糖18.0mmol/L、尿糖（4+）、尿酮体（-）、尿蛋白（+），遂入院进一步治疗，在医院进行了相关检查，胰岛功能尚可，胰岛相关抗体阴性，被诊断为2型糖尿病，住院期间，给予胰岛素强化治疗，出院后给予口服药二甲双胍治疗，然而患者血糖控制欠佳。近期该患者来我院门诊查糖化血红蛋白9.6％，空腹血糖12.4mmol/L，为进一步调整血糖入院。上级医师看了这名患者的病历，上面的家族史部分只记载了“其母亲患糖尿病”这一点，要求我们再次详细询问患者家族史。为什么上级医师要求详细询问该患者的家族史呢？原来根据这名患者的特点，需要排除线粒体基因突变糖尿病。

  患者2，男，35岁，因“发现血糖高3年，伴多饮、多食、体重下降1年”，门诊以“2型糖尿病”收入院。3年前，患者体检发现血糖高，被诊断为“2型糖尿病”，口服二甲双胍、瑞格列奈等降糖药物，血糖控制尚可。1年前，口服降糖药逐渐失效，开始出现明显多饮、多食、消瘦等症状，以后改用预混胰岛素，每天早晚两次皮下注射，效果同样是始好后差。本次入院后，改用“三短一长”胰岛素强化治疗，血糖控制仍不理想，目前空腹血糖在10mmol/L左右。胰岛功能检查：空腹胰岛素及C肽均明显高于正常，糖负荷后胰岛素分泌高峰后延，符合胰岛素抵抗曲线，糖尿病自身抗体三项检查为阴性。患者既往不胖，无糖尿病家族史。上级医师查房发现患者与众不同的外貌：前额及上颌隆起、下颌明显前突、鼻宽舌厚，再看看患者的手脚，明显大于常人，这些特征让大家想到了“肢端肥大症”，随后对患者测定生长激素并进行垂体核磁共振检查，发现患者生长激素水平异常升高，脑垂体有微腺瘤，最终确诊为“脑垂体生长激素瘤”。至于长期困扰患者的高血糖问题也很可能是这个微腺瘤“惹的祸”，因为生长激素属于胰岛素拮抗激素，可以导致严重的胰岛素抵抗引起血糖升高。患者随后转神经外科手术治疗，术后随访，患者目前已停用胰岛素，血糖基本恢复正常。这位患者，属于“垂体生长激素瘤”引起的继发性糖尿病，之前长期按2型糖尿病诊治，效果不佳，确诊以后经过手术治疗，糖尿病彻底痊愈。由此可见，正确的分型，对指导糖尿病的临床治疗是多么重要。

  “特殊类型糖尿病”究竟“特”在哪里？

  特殊类型的糖尿病主要是指由于胰岛β细胞功能或胰岛素作用的遗传性缺陷、胰腺外分泌疾病（如急慢性胰腺炎、胰腺手术后等）、某些内分泌疾病（如生长激素瘤、库欣综合征等）、某些药物（如糖皮质激素）或化学品等因素所致的糖尿病。

  特殊类型糖尿病尽管总体发病率不高，但病因复杂、种类繁多，诊断难度相对较大，但绝非无迹可循。这些特殊的糖尿病在发病年龄、家族遗传史、外貌体型、发病经过、伴发症状、治疗反应、胰岛功能、免疫抗体等各个方面都有一些特殊表现，或多或少会给我们留下一些蛛丝马迹。

  举例来说，由内分泌疾病引起的糖尿病往往都有特殊的外貌特征，除了前面提到的“肢端肥大症”（即“成人垂体生长激素瘤”）外，其他如“库欣综合征”、“甲状腺功能亢进”等也都有相应的外貌特征，前者有满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮肤紫纹、面部痤疮；后者往往有脖子增粗、突眼目呆、身体消瘦等体征。此外，母系遗传、同时伴有耳聋及视力减退的糖尿病患者，要高度怀疑“线粒体糖尿病”；有明显脂肪萎缩、同时伴有严重胰岛素抵抗及高脂血症的糖尿病患者，要想到“脂肪萎缩性糖尿病”；对于相貌丑陋的婴幼儿糖尿病，要想到妖精貌综合症（Donohue syndrome）。

  糖尿病分型要多长个心眼“

  临床上对于糖尿病分型，绝不能简单地“非一即二”，而要多长个“心眼”，充分结合患者的发病年龄、遗传特点、发病经过、伴发症状，以及对治疗的反应、胰岛功能、免疫抗体等各个方面的情况，尤其要特别留意那些发病年龄小、有明显家族遗传史或有特殊外貌的糖尿病患者。另外，当患者出现多系统疾病表现时，应尽量从“一元化”的角度去进行解释。一旦高度怀疑，就应仔细排查（包括基因方面的筛查）和鉴别，以便明确病因，只有这样，才能使糖尿病的分型更加准确，糖尿病治疗更加精准。

  你知道“MODY”吗

  青少年发病的成人型糖尿病（Maturity-onset Diabetes of The Young，MODY）是一种家族性常染色体显性遗传的特殊类型糖尿病，典型病例通常在25岁以前发病，主要与原发性胰岛素分泌缺陷有关。目前的流行病学调查研究显示MODY的患病率占到整个糖尿病人群的1%--2%。

  迄今为止，病因学研究已发现至少存在13种MODY致病基因，具体遗传分型和临床表型请见下表。

  

  MODY需在临床上与1型和2型糖尿病进行鉴别诊断。

  

  MODY 的诊疗进展：由于MODY的分型多，临床表现多样，并且对其发病机制了解有限，其临床诊断仍然存在一定的困难。对于有多代遗传的糖尿病史（至少2-3代），发病年龄早的患者都应当进行基因学的诊断。通过基因测试指导的最优化治疗-个体化治疗，能降低糖尿病患者的医疗成本。

  线粒体基因突变糖尿病的临床表现

  因为线粒体与β细胞的胰岛素分泌有关，因此线粒体基因突变影响β细胞功能，这类患者的胰岛功能衰退是一个逐渐进展的过程，病情发展相比1型糖尿病患者慢，又比2型糖尿病患者快。少数线粒体基因突变患者可呈现1型糖尿病典型症状或发病于妊娠时，而大部分患者临床表现都似2型糖尿病，症状不典型。

  （1）起病：起病较早，40岁前多见，最早可在10岁前起病，但亦可迟至80多岁后发病。因为子代的基因变异率有高于母代的趋势，故家系内下代发病有提早倾向。

  （2）神经性耳聋：60％以上的患者伴有不同程度的听力障碍，呈高频听力损害，累及耳蜗，听力受损程度不等，有的患者仅为轻度受损，症状并不明显。耳聋可发生在糖尿病之前或之后，通常为双侧的，严重程度与糖尿病无关，但随年龄增长呈进行性听力下降。

  （3）体重：肥胖者少见，绝大多数患者为正常或消瘦体型。

  （4）胰岛β细胞功能及治疗情况：胰岛β细胞分泌功能呈进行性衰退，而胰岛素抵抗多不明显。血糖控制不佳者可存在胰岛素抵抗，但非普遍存在。病初采用磺脲类药物甚至单用饮食调节即可，但在病程中常出现磺脲类继发失效，而需改用胰岛素治疗的情况。

  （5）胰岛素细胞自身抗体：通常为阴性。

  （6）其他系统表现：可伴有中枢神经系统、骨骼肌表现及心肌病、视网膜色素变性、视神经萎缩、眼外肌麻痹及乳酸性酸中毒的糖尿病患者或家族中有上述表现者。

  当然有一些线粒体基因突变糖尿病症状并没有这么典型。多数患者起病年龄较大（超过40岁起病），体型正常或超重，甚至有肥胖家系报道，不一定有明显的家族史，空腹及负荷后胰岛素水平不低，症状较轻，一般仅采用口服降糖药物就可以控制血糖，耳聋等其他特殊临床表现少见。文前提到的患者如果真的属于线粒体基因突变糖尿病，症状则不典型。

  线粒体基因突变导致糖尿病

  线粒体基因是细胞内唯一独立于细胞核染色体之外的遗传物质，线粒体基因突变可导致多种疾病，比如遗传性视网膜神经病、肌强直性癫痫及破红肌纤维病变综合征，这些都集中在由ATP阈度高的组织，如中枢神经、眼、骨骼肌等组织不同组合而成，有时统称为OXPHOS病。

  有个别报道曾提及线粒体基因突变患者可能伴有糖尿病，但是一直没有引起重视和详查。直到1992年van den ouweland等及Ballinger等分别报道由于线粒体tRNALeu（UUR）基因突变及线粒体DNA大段缺失引起的仅呈糖尿病及耳聋家系，提示线粒体基因突变糖尿病不一定呈现明显的各系统多种临床表现而可能隐匿于群体糖尿病患者中，线粒体基因突变糖尿病才被引起重视。

  母系遗传的特殊传递方式

  虽然线粒体基因突变与糖尿病的关系在国内外已进行了大量研究，发现了几十个突变位点，但tRNALeu（UUR）3243A→G仍然是目前公认的线粒体糖尿病致病点突变，也是国内外报道最多、发病率较高的单基因糖尿病突变位点。国内数据显示突变发生率在随机挑选的糖尿病人群中为0.4％～1.8％，与国外报道的1.5％大致相同，我国北京、天津、辽宁、山东、江西、浙江、江苏、四川、广东及台湾地区的中国人糖尿病者中均有发现本病。

  母系遗传系线粒体基因突变病的特殊传递方式，即家系内女性基因突变者的子女均可能传得此突变基因而得病，而男性基因突变者的子女不可能得病。因此，患者的同胞，无论男女均可能是患者，且患者母方的亲属亦常可能是患者。所以这时详细询问疾病家族史就显得很重要了。

  而同样与遗传相关的青少年发病的成人型糖尿病（MODY）有着不同的特点，比如许多MODY家系有三代或三代以上的家族成员受累，里面有一位是小于25岁的发病者。

  线粒体基因突变糖尿病的诊治建议

  对于怀疑本病的患者应进行基因诊断，同时及早应用胰岛素并避免使用双胍类药物（因为该类患者肌肉细胞ATP合成减少，葡萄糖氧化不足，患者容易发生肌肉乳酸堆积，有发生乳酸性酸中毒的倾向，故不宜剧烈运动，并且避免双胍类药物），对未发病的患者亲属进行早期基因诊断，采取措施保护胰岛β细胞功能，使延缓糖尿病及其并发症的发生成为可能。

  小胖威利综合征

  Prader-Willi综合征（PWS，OMIM 176270）又称肌张力低下-智能障碍-性腺发育滞后-肥胖综合征、普拉德-威利综合征，由Prader等于1956年首次报道，是最早被证实涉及基因组印记的遗传性疾病。国外不同人群的发病率约为1／10 000～1／30 000，我国缺乏流行病学资料。

  

  病因以及诊断

  小胖威利综合征是一种第15对染色体异常的疾病，遗传学上的病因，主因为父亲有一未确定基因的漏失。

  小胖威利综合征的病因中，大约可分3种基因上的缺失：

  1、父源缺失：70%是因父亲的第15对染色体有一非遗传性的漏失。

  2、母源单亲二倍体：25%的病人是因两个第15对染色体皆来自母亲（没有父亲的成分）。

  3、印记中心突变或微缺失：5%的病人在“imprinting”过程中有错误，造成父亲的染色体没有作用。

  当出现临床症状时，可咨询小儿遗传专家寻求协助。可由DNA及FISH技术找出遗传上的病因及相关危险因子，家族中所有的人都应参考遗传学家的建议。

  

  临床表现

  小胖威利综合征的临床表现复杂多样：

  1、胎儿期活动力降低，婴儿期慵懒感、哭声弱；

  2、新生儿或婴儿期肌张力不全，会随年纪增大而改善；

  3、婴儿期时有喂食困难或体重难增加的问题；

  4、1-6岁时体重难增加的问题；

  5、6岁前脑部发育迟缓：轻微或中度智障，年纪大点的小孩有学习上问题；

  6、面部特征：窄面、前额窄、长头、杏仁眼、小嘴、薄上唇、嘴角下垂；

  7、吃很多，对食物有强迫强夺的行为；

  8、性腺发育不全：性器官发育不全（睾丸未下降、阴茎太小）、性腺发展成熟迟缓或不完全、青春期发育迟缓（如女孩过十六岁无月经）；

  9、行为异常、易动怒、暴力行为、强迫行为、爱争辩，敌对、占有欲强，顽固、偷窥、说谎；

  10、睡眠障碍、睡眠呼吸暂停；

  11、身材矮小；

  12、皮肤较白（和家族其他成员相比之下）；

  13、小手小脚；

  14、窄手、尺侧直；

  15、眼睛异常（近视、内斜）；

  16、浓稠的口水聚在嘴角；

  17、说话构音缺陷。

  

  成长天使基金小胖威利专属形象

  治疗方法

  小胖威利综合征的治疗应采用包括内分泌遗传代谢、康复理疗、心理、营养、新生儿、眼科、骨科、外科等在内的多学科参与的综合管理模式，根据不同年龄段患儿的表型特征，针对不同的内分泌代谢紊乱及相关问题进行有效干预。

  no.1

  饮食行为与营养管理

  早期的饮食治疗和长期的营养监测可以改善预后。

  对于肌张力低下伴进食困难的婴幼儿期患儿，应尽力保证足够的热量摄人。对于吸吮无力者，可给予鼻饲管或特殊奶嘴喂养。

  对于年长儿，需严格管理食物，包括严格控制饮食规律，甚至将食物储存处上锁。制定三餐计划，在下一餐时间未到之前，不允许给孩子计划外的食物。尽早的饮食治疗和坚持长期的营养监测能改善预后。

  

  对饮食行为，至今尚无一种药物可以帮助控制食欲。曾有研究应用奥曲肽（生长抑素类似物）试图降低胃饥饿素水平，结果未能改变饮食行为。胃减容手术能否用于PWS尚存争议，有报道该手术后既不能改变患儿的饱腹感，也不能改善过度摄食行为，而且手术的并发症发生率较高。根据我国目前的国情，不推荐该手术用于常规治疗。仅限于个别临床综合技术能力强的中心，在常规保守干预疗法失效的情况下，为挽救患儿极重度肥胖可能产生的致死性危险，谨慎开展探索性手术治疗。

  no.2

  性腺发育不良及青春期发育问题

  1、隐睾和外生殖器发育不良的处理。

  2、青春期性激素替代治疗：PWS患者常需要性激素治疗以诱导、促进或维持青春发育。

  3、性早熟的处理：约有15％-30％的PWS患儿可发生肾上腺皮质功能早现，约4％的患儿可能出现真性性早熟。但由于此类患者的性发育往往为非持续性（可自发停滞），故一般不建议采用GnRHa治疗。

  no.3

  生长激素(GH)治疗

  40％～100％PWS患儿因GH缺乏导致身材矮小。2000年美国FDA批准rhGH用于治疗PWS儿童矮小，而欧洲批准rhGH治疗PWS主要是用于改善瘦体重，而不论是否合并矮小。

  为此，按照美国标准PWS患儿需要达到矮小标准方可治疗，故初治年龄会偏大，而按照欧洲标准则需要早期治疗。但对于确切的起治年龄，至今为止国际上尚未有统一的指南，一般认为初治时间为婴幼儿早期、肥胖发生前（通常为2岁前）。研究发现，早期（生后3～6月龄）开始rhGH治疗还可以改善患儿精神运动发育。

  

  建议在不存在明显GH使用禁忌证的情况下，宜早于2岁开始rhGH治疗，以助肌肉组织发育、改善肌力，改善摄食能力并尽早纠正代谢紊乱情况。

  no.4

  定期随访

  不同年龄段PWS患儿的随访指标包括体格发育、营养状况、青春发育、神经精神状况等的评估，也包括血生化指标、骨龄、骨密度、脊柱x线片等的监测，应定期进行随访观察。

  来源 一附院内分泌科 医脉通内分泌科、诺和诺德医学资讯、成长天使基金

  

  专家简介：赵永才 内分泌糖尿病四科主任，主任医师，硕士生导师

  沧州市首位内分泌与代谢专业临床医学博士，

  美国梅奥医学中心博士后沧州市拔尖人才，

  沧州市十大科技创新人才

  沧州市青年科技奖获得者

  沧州市“狮城好青年”

  河北省三三三人才第二层次人才，河北省糖尿病防治协会常务理事

  河北省糖尿病足专业委员会理事，

  河北省糖尿病学会青年委员

  美国糖尿病学会会员

  沧州卫生系统最高奖项河北省科技进步一等奖获得者。

  计发表国家级学术论文30余篇，主编出版专著3部。

  主持省市级科研课题3项，参与国家自然基金课题2项。

  ◆内分泌糖尿病四科简介◆

  

  中心医院内分泌糖尿病四科是一支充满朝气和活力的队伍，科室医师全部具有硕士研究生以上学历。科室始终坚持基础与临床相结合，以糖尿病的综合防治为特色，以糖尿病和甲状腺疾病为主要研究方向，努力进取、开拓创新，为沧州百姓的健康保驾护航！

  糖尿病科配备先进的胰岛素泵、动态血糖监测仪眼底镜以及糖尿病周围血管检测等糖尿病并发症检测设备，目前可开展糖尿病分型诊断、糖尿病血糖的综合管理，糖尿病酮症酸中毒、糖尿病乳酸酸中毒和糖尿病高渗状态等急性并发症，糖尿病神经病变、糖尿病足、糖尿病合并心脑血管病变、糖尿病肾病和糖尿病眼底病变等糖尿病慢性并发症的预防和治疗。此外，科室还擅长肥胖症、高脂血症、痛风、甲状腺疾病、肾上腺疾病、垂体疾病、骨质疏松的诊断和治疗。

  由美国梅奥医学中心博士后赵永才主任领衔的内分泌糖尿病四科专注于糖尿病和甲状腺疾病的诊治和研究，为您的健康保驾护航