神经内分泌肿瘤的内科治疗

• 神经内分泌肿瘤的内科治疗
  
  
  治疗原则
   
  内科治疗分为控制症状以及抗增殖两部分。控制症状主要是对症治疗，缓解由于肿瘤激素分泌导致的相关症状;而抗增殖主要包括生物治疗、靶向药物治疗以及化疗。
   
  针对G1/G2的患者，应根据其肿瘤负荷大小以及侵袭性强弱选择药物，对于生长缓慢且负荷较小的肿瘤甚至可以选择观察等待。而针对G3的患者应当积极采取化疗为主的治疗。
   
  总之，应综合原发灶、转移部位及上述特点制定个体化的治疗方案。
   
  具体方案
   
  控制症状
   
  症状控制可首选生长抑素类似物(SSA)及干扰素生物治疗。
   
  另外，针对肿瘤分泌的不同激素种类，可考虑相应的拮抗剂抑制其分泌。例如胃泌素瘤可使用质子泵抑制剂(PPI)抑制胃酸分泌，促肾上腺皮质激素(ACTH)瘤所导致的库欣综合征可选择肾上腺阻断剂如酮康唑或美替拉酮治疗，胰岛素瘤可应用二氮嗪控制胰岛素分泌，还可选择维拉帕米、苯妥英及糖皮质激素等。
   
  除此之外，局部治疗(如肝脏介入或射频治疗)也可达到较好的控制症状的效果。
   
  抗增殖
   
  抗增殖药物包括生物治疗药物、靶向药物及化疗药物。
   
  治疗前应明确肿瘤的病理分级。对于G1/G2患者，若肿瘤负荷相对较小，生长较缓慢，可考虑生长抑素类似物(SSA)治疗。若肿瘤负荷较大或生长十分迅速，则首先考虑化疗，而介于二者之间的情况可考虑靶向药物治疗(图1)。对于G3患者，应以化疗为主，依托泊苷、伊立替康、铂类、替莫唑胺、氟尿嘧啶类、贝伐珠单抗等均是可选择的药物。对于奥曲肽显像阳性的患者，也可考虑联合SSA治疗。
   
   
   
  图1 G1/G2患者抗增殖治疗选择原则
   
  生物治疗如前所述，生物治疗包括SSA及干扰素α，SSA主要包括醋酸奥曲肽微球以及兰瑞肽。SSA可应用于所有的GEP-NET，其特点为副反应小，患者耐受好，对于一般状况较差，脏器功能欠佳或者高龄的患者均可使用;并且当肿瘤出现进展趋势时可考虑加量或缩短用药时间，对于一部分患者仍可达到继续控制肿瘤生长的作用。干扰素目前在国内应用不多，可单独使用或联合奥曲肽治疗，但通常用于二线及以上治疗。生物治疗总体上有效率较低(< p="">
   
  化疗主要应用于pNET、转移性前肠NET和NEC，而对于中肠NET的疗效还有待进一步研究。
   
  针对pNET，国外首选脲链霉素±氟尿嘧啶的方案。由于该药在我国还未上市，针对G2NET国内的常用方案为替莫唑胺±卡培他滨，且该方案目前尚无大规模临床研究数据支持，但多个小样本的研究证实，尤其是对于pNET患者，此方案可获得较高的肿瘤缓解率(最高达70%)，无进展生存(PFS)可达到18个月。目前尚无有效的标志物用以筛选适合应用替莫唑胺±卡培他滨的患者，对于标准治疗失败的GI-NET也可尝试应用该方案。
   
  NEC一线治疗推荐以铂类为基础的方案[EP:足叶乙苷+顺铂，IP:伊立替康+顺铂]，二线则可考虑替莫唑胺+卡培他滨±贝伐珠单抗的方案。除此外也可尝试伊立替康及奥沙利铂为主的方案。
   
  靶向治疗靶向药物包括舒尼替尼及依维莫司，目前均仅批准用于pNET。这两类药物均有大型的Ⅲ期临床研究证实其有效性，两药的PFS均接近1年。靶向药物的有效率虽未超过10%，但治疗后肿瘤缩小的比例均明显高于安慰剂组。目前将实体瘤疗效评价标准(RECIST)用于靶向药物疗效评价尚存在争议，期待今后推出更加科学的评价体系。对于标准治疗失败的GI-NET，可考虑依维莫司±SSA的方案。