大开眼界！介入呼吸病学的“十八般武器”

• 大开眼界！介入呼吸病学的“十八般武器”
  
  

  1897年，德国医生Killian用硬质支气管镜从气管内取出骨性异物，成就了历史上第一次硬质支气管镜检查；

  1964年，日本科学家Ikeda发明了可弯曲的纤维支气管镜，其后Ikeda也被称之为“可弯曲支气管镜之父”；

  1998年，美国教授John F. Beamis和Praveen N. Mathur合著Interventional Pulmonology一书（图1），将介入呼吸病学一词正式引入了学界的视野。

  

  图1 Interventional Pulmonology一书封面

  从98年算起，介入呼吸病学已经走过了近20年的历史，现如今它已成为呼吸领域发展最快的学科分支之一，各类技术层出不穷，令人眼花缭乱。目前介入呼吸病学的发展情况如何？它的未来将走向何方？针对这些问题，在11月11日由复旦大学附属中山医院主办的《2016年（第二届）上海中山肺癌论坛》上，来自北京大学第一医院呼吸和危重医学科、北京市胸部微创手术中心的王广发教授（图2）主讲了《介入呼吸病学未来展望》，《医学界》记者也在会后对王教授进行了专访。

  

  图2：王广发教授在2016第二届中山肺癌论坛发表演讲

  学科发展起因：解决肺癌气道狭窄

  要了解一个学科的发展，就必须先知道它的起因。从解决恶性肿瘤导致中心气道狭窄这一问题入手，介入呼吸病学找到了最开始的发展契机。“过去我们眼睁睁看着这些气道狭窄的患者死去，而介入呼吸病学技术就可以解决他们的生存问题。”王教授如是说。

  目前，中心气道狭窄患者进行介入治疗已经成为常规的治疗手段。治疗方式也越来越多，如早期的电烧灼、支架，到球囊扩张、冷冻，到现在的氩等离子体凝固（APC）、激光、射频治疗等等，支架的种类也包括如金属支架、覆膜支架、带放射性粒子支架等（图3）。

  

  图3：中心气道狭窄治疗图例（来自2016第二届中山肺癌论坛王广发教授幻灯片）

  这些技术已经极大改善了患者预后。有研究显示，中心气道狭窄患者经过介入治疗之后的总体生存率与不发生中心气道狭窄的同类型肿瘤患者相同，也就是说，中心气道狭窄已经不再成为制约肿瘤患者生存的重要限制性因素。

  如今，介入呼吸病学的技术范畴已经远远超出了它最开始涉及的治疗领域（见图4）。有人总结说，介入呼吸病学（interventional pulmonology）是针对呼吸系统疾病诊断和侵入性操作的一门科学和艺术。

  

  图4 介入呼吸病学技术的范畴（来自2016第二届中山肺癌论坛王广发教授幻灯片）

  “雾里看花”，如何能“看”得更清楚？

  谈到介入呼吸病学技术在肺癌早期诊断领域的发展方向，王教授认为，大致有两大方向：一是如何将气道病变看得更加清楚，有利于疾病的早期精准诊断，二是如何能看得更透，将原本看不到的肺内病变看清楚，辅助疾病的诊断。

  要让病变看的更加清楚，必须依靠呼吸腔镜光学成像技术的发展，王教授列举了以下几种技术：

  1、荧光支气管镜技术：

  下图（图5）显示的是某患者左上肺叶隆突的支气管镜影像：a图为普通白光显示的影像，看上去似乎没有异常；b图为自体荧光图像，图中箭头所指出为可疑异常病变；c图为白光加自体荧光的双重影像，可以很明显看到病变的存在，之后该病变活检显示为原位癌。

  

  图5：荧光支气管镜技术示意图（来自2016第二届中山肺癌论坛王广发教授幻灯片）

  2009年，A. McWilliams等人在Eur Respir J发表的荟萃研究显示，荧光支气管镜具有一定的敏感性和特异性，但似乎还不够理想（图6）。“但对于早期肺癌的诊断来说，这样的敏感性是值得的。”王教授评论道。

  

  图6：荧光支气管镜技术诊断的敏感性和特异性（来自2016第二届中山肺癌论坛王广发教授幻灯片）

  2、窄谱成像技术（NBI）：

  窄谱成像技术除去了红光，以415nm的蓝光和540nm的绿光为照明光显像，而由于血红蛋白吸收蓝光，因此血管为突出显示为绿色。利用该技术，可以很好观察到黏膜表层的血管结构。下图（图7）中，左图显示的是肿瘤表面聚集的毛细血管网。右图是正常的气道。

  

  图7：窄谱成像技术图例（来自2016第二届中山肺癌论坛王广发教授幻灯片）

  目前，NBI在呼吸领域的研究虽不太多，但文献已经证实它具有较高的敏感度和特异性（图8）。

  

  图8：NBI诊断肺癌的敏感性和特异性（来自2016第二届中山肺癌论坛王广发教授幻灯片）

  3、共聚焦荧光内窥镜技术：

  该技术也称“共聚焦荧光显微镜技术”。利用该技术，可以模仿显示显微镜下的细胞结构。下图（图9）中，左侧是荧光内窥镜技术下的黏膜形态，右图是病理切片中的细胞形态，可以看出二者有极为相似的特点。

  

  图9：共聚焦荧光内窥镜技术图例（来自2016第二届中山肺癌论坛王广发教授幻灯片）

  4、光相干断层成像（OCT）技术：

  该技术主要分析活体组织对光的干涉，分辨率可达微米级，对组织形态成像迅速，不需要制备样品，也无需电离辐射。下图（图10）中，右图是支气管黏膜层的病理切片，左图是OCT显示的图像。通过该技术，能够对早期肺癌的浸润深度进行判断。

  

  图10：OCT技术图例（来自2016第二届中山肺癌论坛王广发教授幻灯片）

  5、实时拉曼光谱镜技术（Raman spectroscopy)：

  该技术尚处于临床前的研究阶段，它通过对入射光频率不同的散射光谱进行分析，得到分子振动、转动的信息。前期的研究显示，它对肿瘤组织发现的敏感性90%，特异性65%。

  “火眼金睛”，如何能“看”得更深入透彻？

  过去，介入呼吸病学的研究领域还仅局限在气道，那么如何看到肺内病变？这就需要引导与定位技术的参与。

  1、超声支气管镜技术（Convex EBUS）

  EBUS及超声内镜引导的经支气管针吸活检（EBUS-TBNA）是目前应用比较成熟的介入技术之一。2009年Gu等人发表在Eur J. Cancer的荟萃分析显示，利用EBUS-TBNA进行纵隔分期的特异性已达100%，敏感性93%。

  下图（图11）是一名患者的EBUS图像，该患者肺内发现小结节，合并低钠血症，临床高度怀疑肺癌。运用EBUS技术，对箭头所示的淋巴结进行穿刺，结果证实为小细胞肺癌。

  

  图11：EBUS检查图例（来自2016第二届中山肺癌论坛王广发教授幻灯片）

  2、弹性成像技术

  实时超声弹性成像技术是在EBUS的基础上，利用组织在外力作用下产生的形变大小，对组织软硬度进行评估。通常情况下，肿瘤组织压缩性差，图像显示为蓝色；正常组织压缩性较好，显示为绿色（如图12）。该技术已逐步应用于浅表淋巴结良恶性的鉴别。

  

  图12：弹性成像技术图例（来自2016第二届中山肺癌论坛王广发教授幻灯片）

  3、电磁导航技术：

  电磁导航支气管镜的导管前设有传感器。手术中，医生操纵导管传感器向放置在患者身上的磁极和身下的电磁定位板发射信号，就像装上了“GPS导航系统”，精确地将支气管镜的探头深入引导到可疑位置，进行取样。可对取样位置进行标记，为手术切除及放射治疗进行定位，该技术无论是否使用透视辅助，诊断的阳性率都在70%左右。目前国内已开始生产和使用。

  4、虚拟支气管镜导航：

  原理上通过计算机方法进行影像重建，设计路径，方便支气管镜抵达活检部位（图13）。

  

  图13：虚拟支气管镜导航技术图例（来自2016第二届中山肺癌论坛王广发教授幻灯片）

  5、支气管镜下经肺实质结节活检：

  面对支气管镜无法到达的肺内区域，能够进行结节活检吗？答案是可以的。利用虚拟导航技术和虚拟多普勒技术（图14），可以清晰地设置穿刺路径，随后释放穿刺针穿透管壁，用球囊扩张管壁，进去导丝和鞘管进入病变位置，再用活检钳夹取组织（图15）。该技术尚处于初步研发阶段，诊断敏感性在85%左右。

  

  图14 虚拟导航技术（上图）和虚拟多普勒技术（下图）图例（来自2016第二届中山肺癌论坛王广发教授幻灯片）

  

  图15：支气管镜下经肺实质结节活检操作图例（从上往下）（来自2016第二届中山肺癌论坛王广发教授幻灯片）

  导航和定位技术不仅仅用于诊断，还能用于标记外周病变以帮助手术切除，或者与射频治疗、冷冻治疗、局部化疗或放疗手段结合，治疗早期肺癌。2010年发表在J Am Coll Surg.的小样本试验（图16）已经证实，对I期的非小细胞患者进行外科手术（SLR）、局部射频（RFA）和冷冻治疗（PCT），3年生存率无明显差别。

  

  图16：外科手术、局部射频、冷冻治疗早期肺癌的生存率对比（来自2016第二届中山肺癌论坛王广发教授幻灯片）

  介入呼吸病学的未来3大“关键词”

  在访谈中，身为中华医学会呼吸病学会常委、介入呼吸病学学组组长的王广发教授也对我国介入呼吸病学的未来提出了三大关键词：规范、普及、提高。

  王教授表示，“目前，中国介入呼吸病学的发展与国外仍有较大差距，正在逐渐规范，但是还不够；介入治疗的普及度也在改进，但是西部和东部地区相比仍有较大差距。此外，我们在技术上的创新还不够，独立性的创新还是很少，技术本身也需要不断提高准确性，降低风险。”

  据悉，在钟南山院士领导下，王教授研究团队对严重肺气肿支气管介入单向活瓣治疗的安全性和有效性进行了多中心随机对照研究（REACH 研究）。6个月的初步结果证实，经单向活瓣治疗后，患者肺功能和生活质量得到明显改善，证明了活瓣治疗COPD的疗效。该结果已经在2016欧洲呼吸病学年会上首次公开。