挑战不可能，治愈乳腺癌！

• 挑战不可能，治愈乳腺癌！
  
  
  在过去三十年中，由于筛查和早期治疗相结合，以及更多有效且副作用更少的治疗方法，美国患乳腺癌的风险降低了近一半。因此，2019年Lasker-DeBakey临床医学研究奖授予三位科学家--Axel Ullrich，Dennis Slamon和Michael Shepard - 他们在乳腺癌治疗中开创了临床研究和肿瘤学实践的新时代。
   
   
   
  1980年，有两类可用于乳腺癌的全身治疗：化疗，对于患有富含雌激素受体的癌症的患者；抗雌激素治疗（更恰当地称为“内分泌”治疗）。在20世纪70年代末和80年代，分子生物学新技术的爆发导致了对各种类固醇和肽激素生长因子及其受体的基因克隆和生物学理解，从而激发了他们治疗开发的希望。这些发现包括鉴定表皮生长因子（EGF）及其受体（EGFR），我们称为人类表皮受体或HERs。
   
  该家族的三个成员EGFR（也称为HER1），HER3和HER4与至少11种已知的肽配体结合，这导致这些受体之间的同二聚化和异二聚化以及随后的下游酪氨酸激酶信号级联。这些信号级联刺激随后的细胞增殖，迁移，侵袭和存活，这是癌症的所有标志。HER2没有已知的配体，编码HER2的基因（ERBB2，以前称为neu）在大约20％的新诊断乳腺癌中被扩增和过表达。这一观察结果，随后在学术界和制药界进行了大规模的研究，这改变了乳腺癌治疗的面貌，这些研究主要是由三名拉斯克奖获得者领导。
   
  在观察到乳腺癌中ERBB2过度表达后不久，一些研究者的临床前研究表明，具有这种畸变的肿瘤更具攻击性，预后更差。与已故的William McGuire和其他人一起工作，Ullrich和Slamon是第一个报告ERBB2扩增和过度表达与乳腺癌女性预后较差相关的研究。同时，Genentech的研究人员已经产生了一组针对该蛋白的小鼠单克隆抗体。其中之一，命名为“MoAb 4D5”。Ullrich和Shepard及其同事在减少HER2阳性乳腺癌细胞系的增殖和存活方面特别有效。然而，一个主要的障碍仍有待克服 - 开发出一种“人源化”的鼠单克隆抗体，可能是安全和治疗HER2阳性乳腺癌患者。Shephard成功地将鼠抗原结合域移植到人免疫球蛋白骨架中，为随后的临床试验打开了大门。
   
  1994年，我接到了Slamon的电话，他在第1阶段的单药试验中描述了现在称为曲妥珠单抗（trastuzumab）的人源化单克隆抗体4D5毒性的现象反应。他邀请我参加计划的抗体加化疗的2期试验。我不会忘记我参与这项试验的第一位患者 - 一位患有骨，肝和肺转移性HER2阳性乳腺癌的中年妇女，这种乳腺癌在每次化疗过程中都有进展。她的反应非常神奇，完全消除了她的肺转移和肝转移，并改善了她的生活质量。我记得告诉同事，“这是一种毒品！”
   
  从那时起，一些临床试验表明，曲妥珠单抗可改善HER2阳性转移性乳腺癌患者的总体生存率，甚至更显著的是，它可以降低佐剂治疗时的死亡率。随后开发的抗HER2药物进一步改善HER2阳性乳腺癌患者的生存，包括另一种单克隆抗体（pertuzumab），几种HER2酪氨酸激酶抑制剂（拉帕替尼，奈拉替尼和帕唑帕尼），以及一种抗体 - 药物偶联物曲妥珠单抗（trastuzumab emtansine）。
   
  肿瘤学教条认为患有转移性乳腺癌的女性不会被治愈。然而，我和专门治疗这种疾病的同事都有一些这样的患者，他们长时间没有患这种病 - 这就是挑战这种教条。无论如何，即使对于没有治愈HER2阳性转移性乳腺癌的许多患者，抗HER2治疗也会导致生活质量和总体存活率的显著且持久的改善。新型抗体 - 药物偶联物和酪氨酸激酶抑制剂正在临床试验中，抗HER2疗法与其他战略方法（如免疫检查点抑制剂）的创新组合也在进行。此外，曲妥珠单抗现已被证明在其他非乳腺HER2阳性癌症，特别是胃癌中具有重要作用。
   
  肿瘤医学界，更重要的是，Ullrich，Shepard和Slamon以及众多其他实验室，转化和临床研究人员在治疗乳腺癌中发挥了重要作用。该领域正在进行的和计划中的研究领域将继续引领我们走向未来，其中更多患有HER2阳性乳腺癌的女性将活得更久或甚至可以治愈。