免疫基因轻松治疗癌症

美国用核武器治疗癌症新技术

“三维调强适形定向放疗”治疗肿瘤（癌症）

天津肿瘤医院创中晚期胃癌治疗新方法

美发明光学测定癌症技术

头颈癌虽仅占成人恶性肿瘤的5% ,但其危害 甚大.1995年,美国有新发头颈癌病人39 750例, 12 460例死于该病.早期头颈癌经手术和(或)放射 治疗,多数可获治愈.但遗憾的是,大多数病人就诊 时,已属局部2区域晚期.过去,手术和(或)放疗被视 为治疗局部2区域晚期头颈癌的标准方法,

头颈癌虽仅占成人恶性肿瘤的5% ,但其危害甚大.1995年,美国有新发头颈癌病人39 750例,12 460例死于该病.早期头颈癌经手术和(或)放射治疗,多数可获治愈.但遗憾的是,大多数病人就诊时,已属局部2区域晚期.过去,手术和(或)放疗被视为治疗局部2区域晚期头颈癌的标准方法,但其治愈率不足40% ,远处转移率在30%以上.对于无法手术切除的病人,单纯放疗的局部复发率高达50% , 五年生存率不足20%.手术或放疗可导致广泛而严重的机体损害,包括畸形,功能损害和社交心理障碍;与单纯放疗相比,手术结合放疗对机体的损害更大,更持久.由于受到局部解剖和维持功能的限制, 改进现有手术技术和治疗方法,已无法提高此类病人的生存率,延长其生存时间.过去20年内,大量的临床随机试验(RCT)表明,同期化放疗(concom i2 ta tchem o rad io thera y)可显著提高病人的无瘤生存率和总生存率,减轻术后畸形,并保存器官功能.

最近的2项M eta分析已证实了上述观点.目前,应用同期化放疗治疗无法手术的晚期头颈癌病人的报道越来越多,本文就同期化放疗治疗晚期头颈癌的 有关问题简述如下. 1 同期化放疗的理论基础 同期化放疗的提出,主要是基于以下假设:

(1)空间协作( a t ia lcoo era t ion)即每种治疗方式的作用相互独立,以放疗杀灭原发肿瘤,以化疗杀灭放疗区以外的潜在(亚临床)或已存在的转移灶.

(2) 毒性独立(tox icityinde endence)足量或近足量应用每种治疗方式,而不显著增加对正常组织的损害. 上述2种机制反映在临床疗效上,是产生相加作用. (3)全身用药,保护正常组织免遭放射损害,并允许使用较大剂量的放疗.(4)化疗,放疗相互作用,增加化疗疗效.此时,化疗药物起"增敏剂(enhancer, se it izer)"或"趋化剂(po te t ia to r)"的作用.如药物本身无活性,而与放疗的相互作用呈阳性,称"增敏";如相互作用呈阴性,则称"保护".如药物本身有 活性,药物和放疗均呈剂量2效应关系,则其相互作用表现为超相加,协同(su raadd it ive,synerg ist ic), 相加(add it ive)或次相加(subadd it ive);如2种药物中不知或仅知其中1种的剂量2效应曲线,其阳性相互作用称为增强(enhancem e t)或协作(coo era t ion),阴性相互作用则称为抑制(inh i i2 t ion)或拮抗(a tago ism).2种药物的阳性相互作用程度,可能不是其合用效果的决定因素.

例如2种药物的协同或相加作用,可能不会增加其临床抗瘤效果;相反,可能依赖于药物对正常组织的作用和抗 瘤效果的比例关系,即药物合用后,必须大幅度增加其抗瘤效果,而其毒性不会显著加大.如急性毒性可 被病人接受,则通过加强治疗,可望提高肿瘤抑制率.此时,慢性毒性可通过调整剂量而予控制.

化疗药物和放疗之间的相互作用机制十分复杂,可能涉及以下几个方面:(1)药物与放射线及乏 氧,pH值和细胞时相不同,作用于不同肿瘤细胞亚 群;(2)分割放疗后进行化疗,可抑制肿瘤细胞在放 疗间歇期增殖;(3)促使肿瘤细胞由G0期进入对治 疗敏感的细胞循环周期;(4)通过提高药物或放射 活性,增加肿瘤细胞在放疗后的氧合作用;(5)通过 肿瘤减负荷而增加药物输入量;(6)于癌细胞早期 将其杀灭,防止癌细胞对药物和(或)放疗耐受;(7) 通过一种治疗方式,阻止癌细胞对另一种治疗耐受; (8)细胞循环同步化;(9)阻止细胞从亚致死或潜

 口腔颌面外科杂志 2001年第11卷第3期

在致死性放疗损伤中获得修复[ 1 ].

电离辐射具有细胞毒作用,可直接导致DNA 损伤.其中,DNA双链断裂是细胞死亡的早期分子 事件.由于DNA修复基因扩增,细胞内自由基清除 剂合成增加,对放疗耐受的S相细胞增加,某些致癌 基因激活,肿瘤微循环改变以及肿瘤体积过大等原 因,癌细胞可对放疗产生耐受.同期化放疗可通过不 同的途径和机制,产生协同或相加作用.但在人体, 由于实体瘤具有高度异质性,这种作用是有限的,可 能仅适于某些瘤细胞亚群.另外,由于DNA过度复 制,二氢叶酸还原酶基因扩增,乏氧细胞增加,可能 会出现耐药(如对M TX耐受)或交叉耐药(如对 CDD ,左旋溶肉瘤素和放疗耐受)现象.值得注意 的是,同期化放疗可能会增加而不是减少肿瘤的远 处转移.

2 单药化疗与同期放疗[ 2 ]

单药化疗与同期放射治疗晚期头颈癌是有效, 可行的,其中能够显著提高无瘤生存率的药物有博 莱霉素,丝裂霉素和52氟脲嘧啶(52FU),能够改善 生存期的药物有博莱霉素,52FU和氨甲喋呤 (M TX),连续静滴52FU或大剂量间歇给予顺铂合 并放疗的效果更加可喜.但大多数试验表明,生存率 差别的大小以及长期生存的病人的绝对比例属于中 等.单药化疗合并放疗通常增加治疗的急性毒性,因 而迄今尚未被广泛采用.

2. 1 M TX M TX是治疗复发性头颈癌的常规细胞毒性药 物,单药部分缓解(PR)率在30%以上.Po i ton等 以M TX合并放射治疗50例晚期头颈癌病人,方法 为放疗前连续静滴M TX(100m g m2)24h, 14天重 复给药.放疗每天1次,每次1. 5～1. 6Gy,连续3 周.化疗期间,给予四氢叶酸解毒.结果48例可供 评价的病人, 24例获完全缓解(CR);随访2年以 上,无1例复发,二年生存率为45% ,毒副反应可被 接受.与以同样方法作单纯放疗的313例病人相比, 生存率有所提高,但无显著性差异.由于总放疗剂量 较低,而且化疗方案也不标准,故难以作为常规方法 使用.

2. 2 羟基脲(HU) HU是抑制核苷酸还原酶的抗代谢类药物,对 S期细胞尤为敏感.由于S期细胞对放疗一般不敏 感,因而从理论上讲,单用HU可杀灭对放疗耐受 的肿瘤细胞.另外,HU还能使对放疗敏感的G1期 细胞同步化,增加其对放疗的敏感性.在其它实体瘤 上,已证明HU可用作放疗增敏剂.HU联合放射治 疗头颈癌的效果已有报道,总的疗效不甚理想.在一 项设置安慰剂对照组的随机试验中,发现其治疗毒 性增加,而局部2区域控制率或生存率与单纯放疗相 比,并无明显提高.另外,HU放疗组的远处转移率 增加.在另一项试验中,仅观察到手术时的CR增 高,未提供详细的统计学资料.

 2. 3 52FU 52FU在体外具放疗增敏作用,延长药物作用 时间至48h,随后给予分割放疗,增敏作用最为显 著.临床试验表明,连续静滴的效果优于一次性放 射.L o等以静脉推注52FU合并放射治疗1组晚期 头颈鳞癌病人,发现局部控制率和生存率均显著提 高,尤其对口腔癌和口咽癌的效果更好. yfield等 进行的 期试验中,静滴52FU20m g～30m g (kg d)连续5天,同期放疗250cGy d,连续4天,隔周重 复,共进行5个周期(50Gy).结果9 12例 期病人 和1 2 期病人获CR.粘膜炎与剂量呈正相关, 52FU的推荐剂量为25m g (kg d).本研究首次证 明连续滴注52FU合并放射治疗头颈癌是可行的, 为进一步研究以52FU为主的同期化放疗奠定了基 础.

2. 4 博莱霉素(BLM) BLM是复发性头颈癌联合化疗及诱导化疗的 常用药物.体内试验证明,该药具有放疗增敏作用. 博莱霉素合并放射治疗头颈癌的效果已有多项研究 报道,其结果不尽一致.总的结论是可改善病人的生 存率,但差别无统计学意义;而且用药后,急性毒性 增加.因此,现已很少与放疗合用.

2. 5 丝裂霉素C 丝裂霉素C可选择性杀伤对放疗不敏感的乏 氧细胞,与放疗合用,具有相加作用.W ei erg等 以丝裂霉素C合并放射治疗117例晚期头颈癌病 人,发现实际无瘤生存率显著提高,总生存率也有改 善,但差别无显著性.应用丝裂霉素后,肺部并发症 增加,而急性和慢性放疗反应无明显变化.

2. 6 顺铂(CDD ) CDD 是治疗头颈癌最为常用的药物,其单药 有效率与M TX相似.以顺铂合并放射治疗头颈癌 显示出令人鼓舞的效果.在常规放疗期间给予大剂 242 口腔颌面外科杂志 2001年第11卷第3期 量顺铂(100m g m2,隔3周重复,连续3个周期)治 疗124例晚期头颈癌, 71%获CR,四年生存率达 34% ,局部区域控制率达43% ,其中对鼻咽癌的效 果最好.以后的试验表明,大剂量间歇给药似乎更加 适宜. 卡铂也被证明是一种放疗增敏剂,E ise erger 等以卡铂合并放射治疗29例晚期头颈癌,CR为 52% ,中位生存期为12月,推荐剂量为100m g (m2 周).治疗毒性与剂量有关,主要是粘膜炎和骨髓 抑制.D eSerd io等

[ 3 ]以卡铂和分割放射治疗52例 ( 期4例, 期48例)头颈癌病人,放疗前静滴卡 铂5m g m2;放疗每天2次,每次1. 15Gy.每周治疗 5天,连续7周.卡铂总剂量达350m g m2,原发灶及 颈部放疗80. 5Gy.结果CR50例(96%),PR2例 (4%),总有效率达100%.最长随访期52月, 75% 的病人无瘤生存期超过2年, 11例局部复发, 9例远 处转移.52月时,预期局部实际控制率和生存率分 别为72%和59% ,预期淋巴结实际控制率为95%. 3 联合化疗与同期放疗 自80年代以来,对联合化疗与同期放疗的效果 进行了大量试验.为了减轻治疗带来的急性毒性,通 常采用分段( lit2cou rse)放疗,即治疗1个周期后, 休息一段时间再重复治疗.文献报道的同期化放疗 方案有多种,例如CTX BLM 分割放疗(54Gy), V CR BLM M TX 60Gy放疗(XR T),CDD 52FU 70Gy放疗,HU 52FU 40～80Gy放疗, CDD BLM M TX 40～80Gy放疗,CDD 52 FU L EU(甲酰四氢叶酸) 70Gy放疗等. T ay lo r等

[ 4 ]以CDD 52FU XR T方案治疗 78例 期, 期头颈癌病人,第1天CDD 60m g m2,静滴15～30m i 52FU800m g m2静滴24h,连 续5天;第1～5天给予放疗2. 0Gy.休息1周,重复 进行,共进行7个周期,每周期2周.结果,治疗期间 6例病人死于吸入性肺炎,胃肠道出血和脑卒中.治 疗结束后6周, 45例(63%)病变消失, 27例(37%) 部分消退.5年无进展生存率为60% ,总生存率为 43%.此方案对舌癌和声门型喉癌效果最好. W ibau lt等

[ 5 ]以类似方案治疗57例晚期头颈 鳞癌病人,第5,26和47天,给予CDD 80m g m2, 静滴1h,适当水化;第1～47天,连续静滴(C IV)52 FU300m g m2;放疗2. 0Gy d,每周5天,连续7 周,总剂量达70Gy.因毒性较大, 30例病人完成整 个治疗, 53例病人完成足量放疗, 48例病人完成 75%以上剂量的化疗.3～4级粘膜炎发生率为 79% , 4例因治疗而死亡.CR,PR率分别为42%和 28%.虽然近期缓解率较高,但生存率改善不显著, 1,2年的实际局部控制率分别为54%和42%. D ragovic等

[ 6 ]以CDD 52FU XR T治疗34 例 期无法手术的头颈鳞癌病人,方案为第1天 CDD 60m g m2静滴1h;第1～5天, 52FU750 m g m2,连续静滴;放疗每天2次,每次2. 0Gy,间隔 6h,每周5天;第6周单纯放疗3天,总剂量达70 Gy(5. 5周).结果,临床CR率为82% , 3年实际局区 控制率为73% , 3年实际生存概率为38%.急性毒 性为3级粘膜炎,吞咽困难和2～3级白细胞减少. 但F ranch in等

[ 7 ]的研究表明,在CDD XR T 方案中,加入52FU未能显著延长病人的生存期. CDD XR T方案治疗22例病人(方法为:第1,21 和42天,静滴CDD 60m g m2;放疗1. 8Gy d,每 周5天,总剂量66. 0Gy～70. 2Gy),CDD 52FU XR T治疗24例病人(52FU300m g m2 d,静滴, 每周5天),CR率为60% ,总有效率为93% ,中位生 存期分别为17月和16月. V okes等

[ 8 ]应用52FU HU XR T方案治疗 69例晚期头颈癌病人,发现应用粒细胞2集落刺激 因子(G2CSF)后,可将CDD 加入52FU HU XR T方案,局部2区域控制率提高;并使HU的口服 量降至1g 12h,治疗的急性毒性减轻.其方案为:第 1～5天放疗,剂量1. 8～2. 0Gy 次,每天2次 52FU 连续静滴(800m g m2 d);口服HU500～1000m g, 每12h一次,连续11次,逐渐减量;CDD 100 m g m2,隔周期重复;第6～12天,皮下注射G2 CSF, 5Lg (kg d).38例应用G2CSF, 31例未用G2 CSF.两组病人的中位生存期均为12月, 1年局部 控制率分别为91%和74%. 泰素(Paclitaxel,T axo l)已被证明对复发及转 移性头颈癌有效,并可作为多种肿瘤的放疗增敏剂. rock tein等

[ 9 ]以T axo l 52FU HU XR T方案 治疗55例晚期头颈癌病人,方法为第2～6天放疗, 每天2次,每次1. 5Gy;间隔1周,重复5个周期.放 疗前1天11: 00pm开始静滴52FU,剂量600m g (m2 d),连续滴注120h;同时口服HU500m g,每 天2次,连续11次;静滴泰素20m g(m2 d),连续5 天;第7～13天皮下注射G2CSF5Lg (kg d),隔2 342 口腔颌面外科杂志 2001年第11卷第3期 周重复,至放疗结束(15～75Gy).结果70%的病人 获CR,中位随访期28月,中位无进展生存期( ro2 g re ive2freesu rviva l,PFS)为9. 5月, 2年实际生 存率达32%.多数病人能够很好耐受这一方案. L ist等

[ 10 ]研究了同期化放疗对晚期头颈癌病 人生存质量的影响.64例病人接受5个周期的同期 化放疗,方案为:第1天CDD 100m g m2;第1～5 天, 52FU800m g m2连续滴注120h;第0～5天,口 服羟基脲1g,每12h一次,连服11天.第1～5天开 始,放疗1. 5Gy 次,每天2次,每周期1. 5Gy.休息 9天后重复治疗,放疗总剂量达75Gy.此方案虽能 引起重度急性毒性,导致Ka rnofsky指数和生存质 量下降,但多在12个月后缓解. K itagaw a等

[ 11 ]对FD GPET判断肿瘤对治疗 的反应进行了评价, 15例 期, 期头颈鳞癌病人 接受同期化放疗,化疗方案为经颞浅动脉逆行插管 作动脉灌注.第1天吡柔比星(TH 2ADM) 20m g m2动脉灌注,第2～6天52FU250m g d,连续 滴注120h;第7天CDD 动脉灌注2h,每疗程平均 剂量368m g.化疗2个疗程,同期作直线加速器放 疗,每周5d,分割剂量1. 8～2. 0Gy d,原发灶及转 移淋巴结放疗30～40Gy.治疗结束后4周,按 W HO标准评价疗效.治疗前后作序列FD GPET, M R I和CT检查.结果12 14例完全缓解 (85. 7%), 2例部分缓解,总有效率为100%.术前 PD GPET检查可预测肿瘤对治疗的反应,治疗后 FD GPET则可判断有无残存活细胞. 虽然在临床 , 期试验中,有几种同期化放疗 方案已显示出令人鼓舞的效果,但同时也注意到,同 期化放疗的急性毒性,尤其是粘膜炎,骨髓抑制也随 之加重.这些方案在治疗头颈癌中的价值,有待于进 一步评价.只有采用随机试验,与标准放疗进行比 较,证实其独特疗效后,同期化放疗才能被普遍应 用. (致谢:本文经陈万涛博士修改指正,谨致谢意) 参考文献: [ 1 ] V o ke EE,W e ich e lbaumRR.Co com ita t chem o rad io the ra y:R a t io a leandcli ica lex e r ience i a t ie t w ithso lidtum o r [J].JC linO co l, 1990, 8(5): 911. [ 2 ] V o ke EE,Aw anAM,W e ich e lbaumRR.R ad io2 the ra yw ithco com ita tchem o the ra yfo rheadand neckcance r[J].H em a to lO co lC li o r thAm, 1991, 5(4): 753. [ 3 ] D eSe rd ioJL,V illa rA,M a r t inezJC,e ta l. Chem o the ra ya a a r to feacht rea tm e tf ract io in stw ice2a2dayhy e rf ract io a tedschedu le:Anew chem o rad io the ra ya ro achfo radvancedheadand neckcance r[J].H ead eck, 1998, 20: 489. [ 4 ] T ay lo rW G,M u r thyA K,G r iemKL,e ta l.Co 2 com ita tci la t i 52FUinfu io andrad io the ra yin advancedheadandneckcance r: 82yea rana ly iso fre2 su lt [J].H ead eck, 1997, 19: 684. [ 5 ] W ibau ltP, e m a ineM EA,deFo r iM,e ta l.In2 te iveco com ita tchem o rad io the ra yinlo ca llyad2 vancedu re ecta lesquam o u ce llca rcinom ao fthe headandneck:A ha e tudyo frad io the ra y w ithci la t inand72w eekco t inuo u infu io a lf luo2 ro u racil[J].JC linO co l, 1998, 14: 1192. [ 6 ] D rago v icJ,Do y leTJ,T ilchenEJ,e ta l.A cce le ra t2 edf ract io a t io rad io the ra yandco com ita t chem o the ra yi a t ie t w ithstage ino e ra lbe headandneckcance r[J].Cance r, 1995, 76: 1655. [ 7 ] F ranch inG,Go it t icC,M ina te lE,e ta l. im u lta2 neo u rad io chem o the ra yinthet rea tm e to fino e ra2 le,lo ca llyadvancedheadandneckcance r [J].Can2 ce r, 1995, 75: 1025. [ 8 ] V o ke EE,H a rafDJ,M ickR,e ta l.I te if ied co com ita tchem o rad io the ra yw ithandw itho u tf il2 g ra t imfo rpoo r2 ro gno isheadandneckcance r[J]. JC linO co l, 194, 12(11): 2351. [ 9 ] ro ck te i ,H a rafDJ, te o K,e ta l.Pha eI studyo fco com ita tchem o rad io the ra yw ith acli2 taxe l,f luo ro u racil,andhyd ro xyu reaw ithg ranu lo2 cy teco lo y2st im u la t ingfacto rsu o r tfo r a t ie t w ih tpoo r2 ro gno iscance ro ftheheadandneck[J]. JC linO co l, 1998, 16: 735. [ 10 ] L istM A, isto A,H a rafD,e ta l.Q ua lityo flife and e rfo rm anceinadvancedheadandneckcance r a t ie t o co com ita tchem o rad io the ra y:A ro ect iveexam ina t io [J].JC lino co l, 1999, 17: 1020. [ 11 ] K itagaw aY,Sada toN,A zum aH,e ta l.FD GPET toeva lua tecom inedi t ra2a r te r ia lchem o the ra yand rad io the ra yo fheadandneckneo la m [J].J ucl M ed, 1999, 40: 1132.  442 口腔颌面外科杂志 2001年第11卷第3期